تحديد السبب الرئيسي وراء تفاقم خلل التنسج الليفي العظمي التقدمي.. ما هو؟

من خلال سلسلة من الدراسات على الخلايا والحيوانات، تمكن فريق بحثي من تحديد السبب الرئيسي الذي يسبب تفاقم الحالة لدى المرضى الذين يعانون من اضطراب وراثي نادر يسمى خلل التنسج الليفي العظمي التقدمي.

كان الفريق بقيادة الأستاذ المشارك في CiRA ماكوتو إيكيا والأستاذ المشارك تشنج تشو تشاو من جامعة تشونجتشينج الطبية.

نُشرت نتائجهم في مجلة EMBO Molecular Medicine.

خلل التنسج الليفي العظمي التقدمي

وفقا لموقع ميديكال إكسبريس، فإن خلل التنسج الليفي العظمي التقدمي (FOP) هو اضطراب وراثي نادر يحل فيه تكوين العظام غير الطبيعي محل العضلات والأنسجة الضامة بشكل تدريجي بسبب طفرة في جين ACVR1 الذي يشفر مستقبل البروتين العظمي المورفوجيني (BMP) من النوع الأول في أكثر من 95٪ من مرضى خلل التنسج الليفي العظمي التقدمي الذي ينشط بشكل غير طبيعي إشارات BMP بواسطة Activin A، وهو ربيطة TGF-β.

يرتبط هذا التعظم غير الطبيعي عادة بنوبات التوهج، وهي نوبات متكررة من تورم الأنسجة الرخوة المؤلم الناجم عن الصدمات الناجمة عن إصابات طفيفة.

غالبًا ما تؤدي النوبات إلى تكاثر الخلايا السلفية الليفية الدهنية (FAPs)، وهي نوع فرعي من الخلايا الجذعية المتوسطة (MSCs) المسؤولة عن الكثير من تكوين العظام غير الطبيعي المؤدي إلى التعظم غير الطبيعي.

وعلى هذا النحو، فإن تثبيط أو قمع انتشار FAP قد يحد من تطور المرض. ومع ذلك، تظل الآليات الجزيئية التي تكمن وراء تفاقم المرض غير معروفة إلى حد كبير.

لفهم آليات الاشتعال بشكل أفضل، حاول فريق البحث أولًا تحديد الجزيئات المسؤولة عن تحفيز تكاثر الخلايا الجذعية الوسيطة لدى مرضى خلل التنسج الليفي العظمي التقدمي.

ولهذا الغرض، اختبروا مجموعة من الربيطة المحتملة على الخلايا الجذعية الوسيطة المشتقة من الخلايا الجذعية متعددة القدرات المولدة من مريض FOP (FOP-iMSCs) والخلايا الجذعية الوسيطة المصححة لطفرة ACVR1 (resFOP-iMSCs).

في حين أن العديد من ربيطات TGF-β وBMP كان لها تأثيرات مماثلة على تكاثر الخلايا الجذعية متعددة القدرات FOP وresFOP، فإن BMP-9 عزز بشكل خاص نمو الخلايا الجذعية متعددة القدرات FOP، وهي ملاحظة تم تأكيدها أيضًا باستخدام الخلايا الجذعية متعددة القدرات من مريض آخر مصاب بخلل التنسج الليفي العظمي التقدمي.

كما دعمت التجارب الإضافية التي فحصت علامة تكاثر الخلايا والتقدم خلال دورة الخلية الدور المحدد لـ BMP-9 في الخلايا الجذعية متعددة القدرات.

قام الباحثون بعد ذلك بفحص أهمية النتائج التي توصلوا إليها في الجسم الحي عن طريق حقن BMP-9 في عضلات فئران نموذج FOP بنفس الطفرة الموجودة في مرضى خلل التنسج الليفي العظمي التقدمي.

والجدير بالذكر أن حقن BMP-9 العضلي أدى إلى تغييرات في الأنسجة تشبه النوبات، بما في ذلك الغضاريف غير الطبيعية وتكوين العظام، فضلًا عن زيادة تراكم FAP، فقط في الفئران التي تعبر عن ACVR1 المتحور.

وللتحقق بشكل أكبر من دور بروتين BMP-9 في مرض خلل التنسج الليفي العظمي التقدمي، قام فريق البحث بإحداث إصابة عضلية بشكل مصطنع عن طريق حقن مادة كارديوتوكسين في عضلة الساق لدى فئران نموذج FOP.

وكشف الفحص التفصيلي لموقع الإصابة عن وجود خلايا إيجابية لبروتين BMP-9 ووجود مصفوفة خارج الخلية غنية ببروتين BMP-9 في المنطقة المجاورة، مما قد يؤدي إلى ارتفاع مستويات بروتين BMP-9 في المصل.

وعلى النقيض من ذلك، بينما أدى حقن السم القلبي العضلي في الفئران السليمة إلى زيادة الخلايا الإيجابية لـ BMP-9 في موقع الإصابة، إلا أن تراكمها اختفى تدريجيًا مع بدء تجديد العضلات، ولم يتم ملاحظة أي زيادة كبيرة في مستويات BMP-9 في المصل.

علاوة على ذلك، كشف الباحثون أن الخلايا الوحيدة والبلعميات التي تشكل الاستجابة الالتهابية الأولية كانت المصدر الأساسي لـ BMP-9 مما تسبب في تراكم FAP الشاذ في المراحل اللاحقة من إصابة العضلات وHO في فئران نموذج FOP.

لتحديد ما إذا كانت هذه النتائج قد يكون لها آثار كعلاجات محتملة لـ FOP، استخدم الباحثون مناهج وراثية ودوائية لإثبات المساهمة الحاسمة لـ BMP-9 في HO في FOP. سواء في الفئران النموذجية لـ FOP مع حذف جين BMP-9 أو المعالجة بجسم مضاد محايد لـ BMP-9، تم التخفيف من تطور HO بعد حقن السم القلبي العضلي.

وعلاوة على ذلك، أظهرت دراسة تحييد BMP-9 القائمة على الأجسام المضادة، والتي تم فيها إعطاء الأجسام المضادة في أوقات مختلفة، أن تثبيط BMP-9 يكون أكثر فعالية خلال المراحل المبكرة لمنع تقدم HO.

أخيرًا، لفهم كيفية تحفيز BMP-9 لتكاثر FAP، فحص فريق البحث ملفات تعريف التعبير الجيني لخلايا iMSCs FOP وresFOP بعد علاج BMP-9.

وكما هو متوقع، اقترح هذا التحليل تحسنًا في إشارات TGF-β، وهو ما أكدته التجارب التي أجريت لفحص تنشيط TGF-β على وجه التحديد، بما في ذلك فسفرة جزيئات الإشارة اللاحقة، SMAD2/3.

وبناءً على هذه الملاحظات، اختبر الباحثون ما إذا كان التثبيط الجيني أو الدوائي لإشارات ACVR1-SMAD من شأنه أن يخفف من تكاثر الخلايا الجذعية متعددة القدرات FOP-iMSCs.

ومن خلال هذه التجارب، وجدوا أن DMH1، وهو جزيء صغير يشغل موقع ارتباط SMAD على وجه التحديد في ACVR1، يعمل على قمع تكاثر الخلايا الجذعية متعددة القدرات FOP-iMSCs المستحث بواسطة BMP-9 على الرغم من عدم وجود تأثيرات على تكاثر الخلايا الجذعية متعددة القدرات FOP- وresFOP-iMSCs المستحث بواسطة TGF-β.

وبالمثل، كشفوا أن التثبيط الجيني لإشارات TGF-β التي يتوسطها SMAD2/3 عن طريق الإسكات بوساطة siRNA قمع بشكل كبير الانتشار الشاذ لخلايا FOP-iMSCs.

من خلال هذه الدراسة، كشف فريق البحث عن الدور الحاسم لتكاثر الخلايا الجذعية الوسيطة التي يتوسطها بروتين BMP-9 أثناء نوبات التفاقم لدى مرضى FOP.

علاوة على ذلك، أظهر الباحثون الفعالية العلاجية للعديد من الاستراتيجيات المحتملة لمنع الأضرار الناجمة عن هذه الإشارات الشاذة التي يحفزها بروتين BMP-9، وبالتالي توفير الأمل في خيارات علاجية جديدة لتقليل النوبات المؤلمة المميزة لمرض FOP.