فئة جديدة من الأدوية المضادة للفيروسات قد تساعد في منع الأوبئة المستقبلية.. ما هي؟

كان وصول عقار باكسلويد في ديسمبر 2021 بمثابة نقطة تحول أخرى في جائحة كوفيد-19، وهو مضاد فعال للفيروسات نجح منذ ذلك الحين في علاج الملايين.

لكن مثل العديد من مضادات الفيروسات التي سبقته، يعلم العلماء أنه في مرحلة ما، من المرجح أن يفقد عقار باكسلويد بعض فعاليته بسبب مقاومة الأدوية.

حدد الباحثون الذين يعملون على استباق مثل هذه التهديدات الناشئة الآن طريقة جديدة تماما لعلاج عدوى فيروس SARS-CoV-2، وهو العمل الذي قد يكون له آثار أوسع نطاقا.

في الواقع، تقدم دراسة جديدة أجراها مختبر توشل دليلًا على مفهوم فئة جديدة من مضادات الفيروسات التي تستهدف نوعًا من الإنزيمات الأساسية ليس فقط لفيروس سارس، بل وأيضًا للعديد من فيروسات الحمض النووي الريبوزي، بما في ذلك الإيبولا وحمى الضنك، بالإضافة إلى فيروسات الحمض النووي التي تتكاثر في السيتوبلازم، بما في ذلك فيروسات الجدري، وقد تمهد النتائج الطريق لاستجابة أسرع وأكثر قوة للأوبئة المستقبلية.

وبحسب موقع ميديكال إكسبريس، يقول توماس توشل، الأستاذ في جامعة روكفلر: "لم يتوصل أحد من قبل إلى طريقة لتثبيط هذا الإنزيم، إن عملنا يثبت أن إنزيمات كاب ميثيل ترانسفيراز هي أهداف علاجية ويفتح الباب أمام العديد من التطورات الأخرى المضادة للفيروسات ضد مسببات الأمراض التي لم يكن لدينا حتى الآن سوى أدوات محدودة لمكافحتها".

وقد نُشر البحث في مجلة Nature.

طريق جديد

إن الطريقة التي تزدهر بها العديد من الفيروسات ذات الحمض النووي الريبوزي هي عن طريق تعديل أغطية الحمض النووي الريبوزي، وهي هياكل متخصصة تعمل على تثبيت الحمض النووي الريبوزي الفيروسي، وتعزيز ترجمته، وتقليد الحمض النووي الريبوزي المرسال المضيف للتهرب من الدفاعات المناعية. وتعتمد أغطية الحمض النووي الريبوزي على إنزيمات تسمى ميثيل ترانسفيراز - مما يجعلها هدفًا مغريًا للعلاجات المضادة للفيروسات.

لكن معظم الأدوية المضادة للفيروسات، بما في ذلك باكسلويد، تركز بدلًا من ذلك على تعطيل البروتياز، وهي فئة مختلفة من الإنزيمات الفيروسية التي تعمل على تفتيت البروتينات - ويرجع ذلك إلى حد كبير إلى أن هذه الإنزيمات كانت مستهدفة في السابق ومنعت انتشار الفيروس.

ويقول توشل: "إن تثبيط ميثيل ترانسفيراز يتطلب استخدام ركيزة RNA غير تقليدية، مما يضيف تحديًا جديدًا لاكتشاف الأدوية".

بالنسبة لتوسشل، الخبير في الحمض النووي الريبوزي الذي أدى عمله بالفعل إلى العديد من العلاجات القائمة على الحمض النووي الريبوزي لعلاج الاضطرابات الوراثية، لم يكن هذا الأمر معقدًا للغاية. وبعد إعادة هيكلة مختبره أثناء الوباء للتركيز على اكتشاف الأدوية المضادة للفيروسات، أدرك توشل أن هناك مزايا واضحة للبحث خارج مثبطات البروتيناز.

كان توشل يشك في أن الفيروسات ستكون أقل قدرة على التهرب من العلاج المركب الذي يستهدف إنزيمين فيروسيين غير مرتبطين في وقت واحد، مثل مثبط البروتياز إلى جانب مثبط ميثيل ترانسفيراز، كما أدرك أن الأدوية التي تستهدف ميثيل ترانسفيراز الفيروسي المتميز في بنيته عن الإنزيم البشري ستكون انتقائية للغاية ولن تضعف وظيفة الإنزيم البشري.

وفي بحثه عن جزيء قادر على تثبيط ميثيل ترانسفيراز NSP14 لفيروس سارس-كوف-2، قام فريقه بفحص 430 ألف مركب في وقت مبكر من الوباء في مركز فيشر لموارد اكتشاف الأدوية التابع للجامعة واكتشف عددًا صغيرًا من المركبات التي تثبط ميثيل ترانسفيراز الغطاء الفيروسي NSP14، وهو إنزيم متعدد الوظائف له نشاط ميثيل ترانسفيراز.

وقد خضعت هذه المركبات بعد ذلك لعملية تطوير كيميائية مكثفة لإنشاء مرشحين للأدوية المثلى بالشراكة مع معهد ساندرز لاكتشاف العلاجات الثلاثية المؤسسات. ثم خضعت المركبات ذات التثبيط الكيميائي المحسن لتجارب قائمة على الخلايا أجراها باحثون بقيادة تشارلز م. رايس، الذي يرأس مختبر علم الفيروسات والأمراض المعدية في روكفلر.

وأخيرًا، اختبر زملاء في مركز الاكتشاف والابتكار في نيوجيرسي المركب على الفئران في ظل ظروف سلامة BL3 وأثبتوا أنه يمكن أن يعالج كوفيد-19 على قدم المساواة مع باكسلويد. كما أظهر توشل وزملاؤه أن العلاج ظل فعالًا حتى لو تحور الفيروس استجابةً له، وأن هناك تآزرًا عند دمجه مع مثبطات البروتيناز.

يقول توشل: "حتى في حالة العزل، قد يواجه الفيروس صعوبة في الهروب من هذا المركب. ولكن كعلاج مشترك مع مثبط للبروتياز، فإن الهروب سيكون مستحيلًا تقريبًا".

العودة إلى الأساسيات

ولا تؤكد النتائج صحة ميثيل ترانسفيرازات الفيروس كهدف علاجي واعد فحسب، بل تشير أيضًا إلى أن مثبط توشل المحدد سيكون له آثار جانبية ضئيلة.

ويشير إلى أن "الآلية التي يعمل بها الدواء فريدة من نوعها".

في الواقع، يستفيد المركب من السمات البنيوية الفريدة لميثيل ترانسفيراز الفيروسي، مما يتطلب أيضًا وجود ناتج تفاعل SAM المانح للميثيل، مما يعني أن المركب المختبري يستهدف الفيروس بشكل انتقائي دون تعطيل العمليات البشرية.

ويحذر توشل قائلًا: "نحن لسنا مستعدين لاختبار المركب على البشر".

وفي المستقبل القريب، يعمل مختبر توشل على توسيع نطاق هذا العمل لاستكشاف مثبطات الفيروس المخلوي التنفسي، والفيروسات الفلافونية، مثل حمى الضنك وزيكا، وكذلك بكتيريا المكورات العنقودية الذهبية وحتى العدوى الفطرية، والتي تشترك جميعها في ضعف إنزيمي مماثل.

ويقول: "إن هذا العمل يفتح الباب لاستهداف العديد من مسببات الأمراض، كما أنه فرصة جديدة للاستعداد للأوبئة المستقبلية".