ابتكار مركب جديد لعلاج الأعراض السلبية والإيجابية للفصام

غالبًا ما نفكر في الأمراض من حيث الأعراض التي تظهرها، فقد يسبب لك البرد سيلان الأنف أو حتى اضطراب الجهاز الهضمي، في حين قد يسبب لك الملاريا الحمى أو القشعريرة أو الغثيان، على سبيل المثال.

هذه الأعراض، بالرغم من أنها ليست ممتعة، يشار إليها باسم الأعراض الإيجابية، لكننا لا نفكر غالبًا في الأشياء التي يمكن أن تأخذها الأمراض منك.

أعراض الفصام

تشمل الأعراض الإيجابية للفصام، تلك التي لا تظهر عادة لدى الأشخاص غير المصابين بالمرض، الأوهام والهلوسة والتفكير غير المنظم وحركات الجسم غير الطبيعية، وهي تعالج بالعلاجات الحالية، بما في ذلك مضادات الذهان التقليدية وغير التقليدية.

أما الأعراض السلبية، وهي السلوكيات التي لا تظهر أو التي لم تتطور بشكل كامل لدى الأشخاص المصابين بالمرض، مثل الافتقار إلى التعبير العاطفي أو الانسحاب الاجتماعي، فلا يمكن علاجها بالعلاجات الحالية، وهو ما يؤدي غالبا إلى عدم التزام المريض بالعلاج.

أدت الأبحاث الحديثة التي أجراها مركز وارن لاكتشاف الأدوية العصبية، والتي نشرت في مجلة الكيمياء الطبية، إلى اقتراح هدف وآلية جديدة لتحسين الإدراك، وهو أحد الأعراض السلبية، مع معالجة الأعراض الإيجابية للمرض أيضًا.

تم إجراء البحث بقيادة مجموعة مكونة من كريج ليندسلي، ودانييل أورسو وهينينج بريبكي.

يرتبط الجلوتامات، وهو حمض أميني يعمل كناقل عصبي مثير، بمستقبلات mGlu هذه.

يستخدم نهج شركة WCNDD منظمات تآزرية إيجابية لاستهداف المستقبلات في مواقع خارج جيوب ربط الربيطة الرئيسية (المواقع الأورثوستيرية).

في الورقة البحثية الأخيرة، استكشف باحثو WCNDD جدوى تطوير PAMs جديدة لـmGlu1.

إن تطوير PAMs أكثر تحديًا من تطوير المحفزات التي ترتبط بالمواقع المستقيمة ولكنها تسمح بتحقيق انتقائية النوع الفرعي.

في حالة mGlu1، افترض الباحثون أن استراتيجية التعديل التآزرية هذه ستؤدي إلى مركب يتمتع بالانتقائية النوعية المطلوبة لدراسة التأثيرات الحيوية لـ mGlu1 دون التفاعل بشكل كبير مع أي من الأنواع الفرعية الأخرى mGlu2–mGlu8.

لتحديد مستقبلات mGlu1 PAMs الجديدة المحتملة، أجرى الباحثون فحصًا عالي الإنتاجية وبذلوا جهودًا لتحسين الرصاص الكيميائي مما أدى إلى اكتشاف مركب VU6024578/BI02982816، وباستخدامه، أجرى الباحثون دراسات إثبات المفهوم في نماذج ما قبل السريرية للقوارض للذهان والإدراك، حيث كان الذهان أحد الأعراض الإيجابية للفصام وكان العجز في الإدراك أحد الأعراض السلبية.

أولًا، نظر الباحثون في تأثيرات هذا المركب على الفئران والجرذان المصابة بفرط الحركة الناجم عن الأمفيتامين، وهو نموذج للذهان.

وحقق المؤلفون فيما إذا كان المركب قادرًا على عكس فرط الحركة ووجدوا أن العكس كان يعتمد على الجرعة.

وبعد ذلك، بالنسبة لدراسات الإدراك، اختبر الباحثون رد فعل الفئران تجاه الأشياء الجديدة. وعادة ما تقضي الفئران وقتًا أطول في استكشاف شيء جديد مقارنة بأشياء مألوفة، ولكن المعالجة المسبقة بمركب يسمى MK-801 تقلل من مقدار الوقت الذي تقضيه الفئران في استكشاف شيء جديد.

وعندما عولجت الفئران المعالجة مسبقًا بمركب MK-801 ثم عولجت بمركب VU6024578/BI02982816، لاحظ المؤلفون انعكاسًا في عجز الاستكشاف ورأوا استعادة في الوقت الذي قضاه في استكشاف الشيء الجديد.

وبعد إجراء التجارب على القوارض، قام الباحثون بالتحقيق في الحركية الدوائية لمركب VU6024578/BI02982816 لدى الكلاب.

من المؤسف أن هناك آثارًا جانبية غير متوقعة (خاصة إفراز اللعاب والتصلب) عندما تعرضت الكلاب للمركب، ولكن الآثار الجانبية خفت في غضون 24 ساعة.

ونظرًا لأن الفئران تحملت تركيزًا أعلى بكثير من مركب VU6024578/BI02982816 دون وجود آثار جانبية، فإن الأمر يتطلب إجراء المزيد من التجارب لتحديد المصدر الميكانيكي لهذه الآثار الجانبية.

على الرغم من أن الأحداث الضارة التي لوحظت في الأنواع العليا حالت للأسف دون تطوير هذا المركب، فإن هذا المركب الأفضل في فئته والمصمم للقوارض في الجسم الحي سيسمح باستجواب أعمق لـ mGlu1، مما قد يؤدي إلى فهم أفضل للتأثيرات الدوائية والدوائية الميكانيكية لهذا المستقبل.

إن البحث المبني على هذه النتائج قد يؤدي إلى تحديد وتطوير مركبات جديدة خالية من التأثيرات الضارة في الأنواع العليا.

إذا تم تحقيق ذلك، فسوف يوفر هدفًا علاجيًا جديدًا وآلية لعلاج العجز المعرفي والأعراض الإيجابية الأخرى للفصام.