تحديد عامل وراثي يفتح الباب أمام تطور سرطان القولون

قد يكون الجين المسمى المجموعة الحركية العالية A1 (HMGA1) هو المفتاح الذي يفتح الباب أمام تطور سرطان القولون.

جاء ذلك وفقًا لبحث أجراه باحثون من مركز جونز هوبكنز كيميل للسرطان، وقسم الطب في جامعة جونز هوبكنز، وقسم علم الأمراض في جامعة جونز هوبكنز، ومعهد جونز هوبكنز للهندسة الخلوية.

قد توفر الدراسة، التي نشرت في مجلة الأبحاث السريرية، قطعة مفقودة لتفسير سبب ارتباط تغيرات ميكروبيوم الأمعاء بارتفاع معدلات الإصابة بسرطان القولون في الولايات المتحدة، وخاصة بين الشباب.

وقد وجدت دراسات سابقة مستويات عالية من التعبير عن جين HMGA1 في أورام مرضى سرطان القولون، ولكن العلماء لم يعرفوا الدور الذي قد يلعبه HMGA1 في هذه الحالة.

وقد أثبتت الدكتورة ليندا ريزار، أستاذة الطب وعلم الأمراض والأورام في مركز جونز هوبكنز كيميل للسرطان، وزملاؤها أن HMGA1 يساعد في تشغيل شبكة من الجينات التي تعزز الورم في الفئران التي تحمل طفرة في جين البوليبات القولونية الغدية (APC).

وقد اكتشف باحثو مركز كيميل للسرطان جين APC في عام 1991، وتحدث الطفرات في APC في أكثر من 90٪ من جميع أورام القولون والمستقيم.

يوضح ريسار: "تعمل HMGA1 كمفتاح جزيئي يفتح مناطق من الجينوم لتنشيط جينات الخلايا الجذعية في خلايا القولون المتحولة، مما يؤدي بدوره إلى تطور الورم وتقدمه".

وقال: "إن الجين يشفر بروتين HMGA1، وهو ما يسمى بـ(المنظم فوق الجيني)، وهذا يعني أنه ينظم بنية الجينوم لدينا، فيفتح أو يغلق مناطق مختلفة لتنشيط الجينات أو قمعها، وتعمل المنظمات فوق الجينية على تغيير التعبير الجيني استجابة لعوامل مختلفة عديدة، مثل الطفرات، وإشارات عوامل النمو، والالتهابات، والعدوى، وغير ذلك من الإشارات البيئية".

الأطعمة فائقة المعالجة وسرطان القولون

وقد ارتبط الالتهاب المعوي المزمن الناجم عن الأنظمة الغذائية الحديثة الغنية بالأطعمة فائقة المعالجة بارتفاع خطر الإصابة بسرطان القولون وقد يساعد في تفسير سبب إصابة المزيد من الشباب بهذا المرض.

لتحديد الخطوات المبكرة التي تؤدي من التهاب الأمعاء إلى سرطان القولون، درست ريسار وفريقها نموذجين من الفئران بطفرات Apc، وهي الطفرة الأكثر شيوعًا المرتبطة بسرطان القولون لدى البشر.

تم تطوير أول نموذج فأر بواسطة الدكتورة سينثيا سيرز، أستاذة العلاج المناعي في بلومبرج كيميل.

يحتوي أول نموذج فأر على نسخة واحدة من Apc المتحورة وأمعاء مليئة ببكتيريا التهابية موجودة في الأشخاص المصابين بسرطان القولون.

توفر هذه الفئران نظامًا فريدًا لدراسة التفاعلات الجينية البيئية المحتملة.

نموذج فأر آخر، تم تطويره من قبل المؤلف المشارك إريك فيرون، مدير مركز روجيل للسرطان بجامعة ميشيجان، يحتوي على نسختين من الطفرة Apc، مما يوفر نموذجًا محتملًا لسرطان القولون الذي يعتمد بشكل صارم على العوامل الوراثية.

وعادة ما يصاب كلا النموذجين من الفئران بأورام قولونية قوية، ولكن عندما نجحت ريزار وزملاؤها في إزالة نسخة واحدة فقط من جين HMGA1 لدى الفئران، ظهر عدد أقل من الأورام، وعاشت الفئران لفترة أطول.

وتقول ريزار: "لقد شجعتنا هذه النتيجة لأنها تشير إلى أنه إذا تمكنا من حجب وظيفة HMGA1 بنسبة 50% فقط، فيمكننا التأثير بشكل كبير على تطور الورم دون أي آثار صحية ضارة على الفئران".

الواقع أن الفئران التي تحمل نسخة واحدة فقط من HMGA1 تعيش أعمارًا طبيعية.

بعد ذلك، استخدم الباحثون تسلسل الجينات أحادية الخلية لمحاولة تحديد سبب تأثير تقليل HMGA1 على الأورام، ووجدوا أن HMGA1 ينشط التعبير عن الجينات النشطة عادة في الخلايا الجذعية للقولون، مما أدى إلى توسع الخلايا الجذعية المتحولة للقولون وتطور الورم.

دور الخلايا الجذعية للقولون

إن الخلايا الجذعية للقولون مسؤولة عادة عن إصلاح واستبدال بطانة القولون البشري بالكامل، وهي عملية تحدث كل بضعة أيام وهي ضرورية للحياة.

ومع ذلك، فإن تشغيل جينات الخلايا الجذعية في الحيوانات التي تحمل Apc المتحورة تسبب في تكاثر الخلايا المتحورة وتكوين الأورام. تشير النتائج الأولية أيضًا إلى أن المستويات العالية من HMGA1 قد تسمح للخلايا السرطانية المتحورة بالهروب من اكتشافها بواسطة الخلايا المناعية ومنع الاستجابة المناعية المضادة للورم، على الرغم من الحاجة إلى مزيد من الدراسات لتأكيد ذلك.

وباستخدام تقنية جديدة تسمى اختبار الكروماتين القابل للوصول إلى الترانسبوزاز مع التسلسل (ATAC-seq)، والتي تسمح للعلماء بفحص المناطق "المفتوحة" و"المغلقة" من الجينوم، وجدت ريسار وفريقها أن HMGA1 يعمل عن طريق "فتح" أقسام من الجينوم التي عادة ما تكون مخفية.

وأكد الفريق أن النتائج التي توصلوا إليها كانت ذات صلة أيضًا بسرطان القولون البشري عندما نظروا إلى عينات من مرضى مصابين بسرطان القولون ووجدوا مستويات عالية من HMGA1 ومعظم جينات الخلايا الجذعية النشطة في نماذج الفئران.