طريقة جديدة لاستهداف السبب الجذري لمرض هنتنغتون.. ما هي؟

اتخذ باحثون خطوات كبيرة إلى الأمام في تطوير علاجات تستهدف MSH3 لمرض هنتنغتون (HD)، حيث نُشرت دراستهم في مجلة Science Translational Medicine.

باستخدام نموذج عصبي مشتق من مريض مصاب بمرض هنتنغتون، يحدد بحثهم مستوى خفض MSH3 المطلوب لقمع تراكم تكرار CAG وإثبات سلامة هذا النهج، مع تقديم نموذج فأر مع MSH3 مبشر لتقييم العلاجات المستقبلية في الجسم الحي.

تضع هذه الإنجازات أساسًا مهمًا للتجارب السريرية التي تستهدف السبب الجيني للمرض.

مرض هنتنغتون

مرض هنتنغتون هو حالة وراثية ناجمة عن تسلسل DNA طويل بشكل غير عادي في جين هنتنغتون.

في الأفراد المصابين بداء هنتنغتون، يستمر هذا التسلسل الممتد بالفعل من CAGs في الازدياد طولًا طوال الحياة حتى يصل إلى حد يصبح فيه سامًا للخلايا، مما يؤدي إلى فقدان تدريجي لخلايا المخ.

يؤدي هذا التنكس إلى حركات لا يمكن السيطرة عليها، وتدهور إدراكي، وأعراض نفسية.

على الرغم من عدم وجود علاجات معدلة للمرض متاحة حاليًا لمرض هنتنغتون، فقد كشفت العديد من دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) التي أجريت على مدار العقد الماضي عن فرص جديدة للتدخل العلاجي.

وقد سلطت هذه الدراسات الضوء باستمرار على دور إصلاح الحمض النووي في التأثير على سن بداية المرض وتطوره.

ومن بين جينات إصلاح الحمض النووي التي تم تحديدها، ظهر MSH3 كهدف علاجي واعد بشكل خاص.

MSH3، وهو أحد المكونات الرئيسية لنظام إصلاح عدم التطابق، يتعرف على الهياكل غير العادية التي تشكلها مسارات تكرار CAG في جين هنتنجتين ويحاول إصلاحها.

ومع ذلك، فإن هذه العملية تؤدي عن غير قصد إلى تفاقم المرض عن طريق إطالة مسارات تكرار CAG بشكل أكبر، مما يؤدي إلى تسريع السمية الخلوية وموت خلايا المخ.

لتحديد مستوى خفض MSH3 المطلوب لإحداث تأثير ملموس على توسع تكرار CAG، استخدم فريق البحث نموذجًا عصبيًا تم إنشاؤه من خلايا جذعية للمريض.

هذه الخلايا، التي تبرعت بها عائلة فتاة صغيرة مصابة بمرض هنتنغتون في مرحلة الطفولة، هي واحدة من سلالات المرضى القليلة التي أظهرت توسع CAG خلال إطار زمني تجريبي معقول (في هذه الحالة، تم قياسه على مدى 15 أسبوعًا).

تم تطوير الخلايا الجذعية إلى خلايا عصبية من المخطط، وهي المنطقة الدماغية التي تتأثر بشكل أساسي بمرض هنتنغتون، مما يجعل النموذج مناسبًا لحالات المرض، ثم تم علاج هذه الخلايا العصبية باستخدام أوليجونوكليوتيد مضاد للحس (ASO) يرتبط بـ MSH3 mRNA، مما يقلل من تعبيره، وتم قياس التغيرات في توسع تكرار CAG بمرور الوقت بمستويات متفاوتة من قمع MSH3.

بالإضافة إلى إظهار تأثيرات واعدة في تقليل توسع تكرار CAG، سلط الباحثون الضوء أيضًا على السلامة المحتملة لخفض مستويات MSH3 في هذه الخلايا العصبية.

باستخدام تسلسل الحمض النووي الريبي، وجدوا أن خفض مستويات MSH3 لم يكن له تأثير يمكن اكتشافه على مسارات إصلاح الحمض النووي أو إشارات السرطان.

لدعم الاختبارات المستقبلية للعلاجات التي تستهدف MSH3، قام الفريق أيضًا بتطوير نموذج فأر مع MSH3 المبشر، مما يتيح التقييم السريري لفعالية وسلامة جزيئات استهداف MSH3 المستقبلية.

وتوفر هذه النتائج معلومات قيمة للتجارب السريرية المستقبلية التي تهدف إلى تطوير علاجات معدلة لمرض هنتنغتون.

وقد تؤدي هذه الاستراتيجية الواعدة إلى إبطاء أو إيقاف تطور مرض هنتنغتون من جذوره الجينية.

وقالت المؤلفة المشاركة، البروفيسورة سارة تبريزي: "إن استهداف MSH3 أمر مثير للاهتمام ليس فقط لأنه يشارك بشكل مباشر في توسع تكرار CAG، ولكن أيضًا لأن الدراسات الجينية تشير إلى أن فقدان وظيفة MSH3 مقبول نسبيًا لدى البشر".

وأضافت: "تؤكد نتائجنا على إمكانية تثبيط MSH3 كطريقة آمنة وفعالة لتأخير مرض هنتنغتون".