الكشف عن جذور وراثية جديدة للرجفان الأذيني

أدت دراستان إلى توسيع نطاق عدد المتغيرات الجينية المعروفة التي تزيد خطر الإصابة بالرجفان الأذيني (AF)، وهي حالة قلبية شائعة تتميز بضربات قلب غير منتظمة يمكن أن تؤدي إلى السكتة الدماغية وقصور القلب.

في إحدى الدراسات المنشورة في مجلة Nature Genetics، قام الباحثون بتحليل نتائج عشرات الدراسات الجينية الكبيرة واكتشفوا أكثر من 350 متغيرًا شائعًا في الحمض النووي مرتبطًا بخطر الإصابة بالرجفان الأذيني، مما أدى إلى مضاعفة عدد عوامل الخطر الجينية الشائعة لهذه الحالة.

وفي الدراسة الأخرى، التي نشرت أيضًا في مجلة Nature Genetics، قام العلماء بتحليل بيانات التسلسل الجيني من آلاف الأفراد المصابين بالرجفان الأذيني وحددوا تغييرات نادرة في العديد من الجينات، والتي تؤكد الروابط الجينية بين الرجفان الأذيني والتشوهات البنيوية للقلب المعروفة باسم اعتلال عضلة القلب.

يقول العلماء إن بعض هذه الجينات قد تكون السبب وراء الرجفان الأذيني وهي أهداف محتملة لأدوية جديدة، كما توفر الدراستان نظرة أكثر تفصيلًا حتى الآن للبنية الجينية لهذا الاضطراب الشائع في نظم القلب.

كانت الورقتان البحثيتان من مختبر باتريك إلينور، مدير مبادرة أمراض القلب والأوعية الدموية في برود، ومن بين الباحثين الرئيسيين في برود الذين قادوا العمل كارولينا روزيلي، المؤلفة المشاركة الأولى في التحليل التلوي للتباين الشائع، وسونج هوان تشوي وشون جورجنز، المؤلفين المشاركين الأوائل في تحليل المتغيرات النادرة في بيانات التسلسل.

الرجفان الأذيني

قال إلينور، وهو طبيب متخصص في أمراض القلب: "الرجفان الأذيني مرض شائع بشكل لا يصدق، ولكن لدينا علاجات دوائية محدودة للغاية لأننا لا نزال نمتلك فهمًا بدائيًا للآليات الجزيئية المعنية".

وأضاف: "تفتح هذه الدراسات أهدافًا محتملة جديدة لتطوير العلاج".

يعيش أكثر من 5 ملايين أمريكي مع الرجفان الأذيني. وتركز العلاجات على التحكم في الأعراض وتجنب المضاعفات الخطيرة، بدلًا من استهداف الأصول الجزيئية لعدم انتظام ضربات القلب.

تشمل هذه العلاجات أدوية تسييل الدم لمنع الجلطات التي قد تؤدي إلى السكتة الدماغية والجراحة لوقف الإشارات الكهربائية الخاطئة في القلب.

وقال إلينور: "هناك طلب كبير على علاج الرجفان الأذيني، لكننا نفعل ذلك من خلال إجراء جراحي جراحي ينطوي على تدخل جراحي، وهو ما يعكس حقيقة مفادها أننا لا نملك علاجات فعالة".

على مدى العقدين الماضيين، أجرى الباحثون دراسات ارتباط على مستوى الجينوم لتحديد التغيرات الشائعة في الحمض النووي التي تزيد من خطر الإصابة بالرجفان الأذيني.

وأسفرت هذه الجهود عن أكثر من 140 منطقة وراثية مرتبطة بخطر الإصابة بالرجفان الأذيني، ولكن كان من الواضح أن هناك المزيد من المناطق التي يتعين اكتشافها.

وفي أحد الجهود الجديدة، جمع أعضاء اتحاد AFGen ومختبر Ellinor بيانات من 68 دراسة من مختلف أنحاء العالم شملت أكثر من 180 ألف فرد مصاب بالرجفان الأذيني ونحو 1.5 مليون شخص لا يعانون من هذه الحالة.

وسلط "التحليل التلوي" الذي أجروه الضوء على أكثر من 350 موقعًا جينوميًا مرتبطًا بالرجفان الأذيني، وهو ما يضاعف الإجمالي السابق.

وفي ما يقرب من 140 من هذه المواقع، وجد الفريق جينات تشارك في انقباض الخلايا العضلية والتواصل وتطور عضلة القلب.

ومن المرجح أيضًا أن يتم التعبير عن هذه الجينات في خلايا عضلة القلب الأذينية أكثر من الجينات الأخرى.

علاوة على ذلك، استخدم الفريق درجة متعددة الجينات جديدة لحساب ما إذا كانت هذه الجينات الجديدة لها على الأرجح تأثير تراكمي أقوى على خطر الإصابة بالرجفان الأذيني مقارنة بالجينات المكتشفة سابقًا.

وقال إلينور: "تعزز هذه النتائج بصماتنا على المتغيرات الشائعة للرجفان الأذيني".

في الدراسة الثانية، استفاد إلينور وزملاؤه من مجموعات بيانات تسلسل الجينوم التي تم إصدارها مؤخرًا لاستكشاف المتغيرات غير الشائعة التي قد يكون لها تأثيرات كبيرة على خطر الإصابة بالرجفان الأذيني، وبالمقارنة بالمتغيرات الشائعة في الحمض النووي، والتي قد "تحدد" فقط منطقة الجينوم حيث يكمن الخطأ الإملائي المسبب في الحمض النووي، فإن المتغيرات النادرة من المرجح أن تكون التغيير في الحمض النووي الذي يؤدي مباشرة إلى خلل في الخلايا.

وجمع الباحثون بيانات تسلسل الجينوم الكامل والإكسوم الكامل من أكثر من 50000 فرد مصاب بالرجفان الأذيني وأكثر من 270000 فرد غير مصاب، واكتشفوا أخطاء إملائية جينية في أربعة جينات لم ترتبط من قبل بالرجفان الأذيني: MYBPC3 وLMNA وPKP2 وKDM5B.

كما لاحظوا تأثيرات كبيرة على المخاطر الناجمة عن الحذف في جين CTNNA3 ومن التكرارات أو الأجزاء الإضافية من الحمض النووي في جين GATA4.

تُعرف بعض هذه الجينات بدورها في اعتلالات عضلة القلب الوراثية، مما يسلط الضوء على أساس بيولوجي مشترك مع الرجفان الأذيني.

ولاستكشاف آثار أحد هذه التغيرات الجينية، استخدم الفريق تحرير الجينات لإيقاف تشغيل جين KDM5B في خلايا عضلة القلب الأذينية المشتقة من الخلايا الجذعية، وكشف عن تورط الجين في النشاط الكهربائي في أذين القلب، وهي عملية رئيسية تسير بشكل خاطئ في الرجفان الأذيني.

ويعمل الباحثون الآن على تقييم أي آثار تشخيصية لهذه النتائج، مثل التأثيرات على خطر الإصابة بأمراض القلب لدى الأفراد الحاملين للمتغيرات، كما يجرون دراسات وظيفية للكشف عن الآليات المتأثرة بالمتغيرات، ودمج مجموعات بيانات تسلسل جديدة للعثور على المزيد من الجينات التي تكمن وراء خطر الإصابة بالرجفان الأذيني.

وقال إلينور: "إن هاتين الدراستين تكملان بعضهما البعض بشكل جيد، مما يمنحنا عددًا كبيرًا من المناطق الجينية لاستكشافها بشكل أكبر ومجموعة من الجينات السببية التي يمكن أن تمثل نقاط انطلاق جديدة للتطوير العلاجي".