كيف يمكن منع الورم الميلانيني من التهرب من العلاج؟

اكتشف الباحثون استراتيجية بقاء خفية تستخدمها خلايا الورم الميلانيني للتهرب من العلاج المستهدف، مما يوفر نهجًا جديدًا واعدًا لتحسين نتائج العلاج.

حددت الدراسة، المنشورة في مجلة Cell Systems، والتي أجراها باحثون في معهد بيولوجيا الأنظمة (ISB) ومعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا (MIT)، آلية تكيف غير جينية وقابلة للعكس تُمكّن خلايا الورم الميلانيني من النجاة من العلاج بمثبطات BRAF.

من خلال تحديد هذه الاستجابة المبكرة وتثبيطها، اقترح الباحثون علاجًا مركبًا يُمكن أن يُؤخر المقاومة ويُعزز فعالية العلاجات الحالية.

هروب الأدوية من سرطان الجلد

الورم الميلانيني، وهو أخطر أنواع سرطان الجلد، غالبًا ما يكون مدفوعًا بطفرات في جين BRAF، الذي يُغذي نمو الورم غير المنضبط. في حين أن مثبطات BRAF (مثل فيمورافينيب) تُوقف نمو الورم في البداية، إلا أن العديد من الأورام تتكيف بسرعة وتنجو من العلاج، مما يؤدي إلى فشل العلاج.

بخلاف المقاومة التقليدية التي تُحفّزها الطفرات الجينية، تكشف هذه الدراسة عن عملية تكيّف ديناميكية مبكرة تحدث خلال ساعات إلى أيام من العلاج الدوائي، أي قبل وقت طويل من ترسيخ المقاومة الجينية.

ومن المثير للدهشة أن هذه العملية لا تعتمد على إعادة تنشيط مسار BRAF-ERK، وهو آلية المقاومة المعتادة.

وباستخدام أحدث تقنيات تحليل البروتينات الفسفورية المعتمدة على مطيافية الكتلة وتحليل النسخ العميق، رسم الباحثون خريطة للتحولات الجزيئية في خلايا الورم الميلانيني على مدار دقائق وساعات وأيام من علاج مثبطات BRAF.

وقال الدكتور تشونمي ليو، المؤلف الرئيسي المشارك في الدراسة: "وجدنا أنه على الرغم من تثبيط مسار إشارات BRAF-ERK بسرعة وبشكل دائم، إلا أن الخلايا السرطانية لم تعتمد على إعادة تنشيط ERK للبقاء على قيد الحياة، بل حفزت مسار إشارات بديل لعائلة كيناز SRC (SFK)، مما عزز بقاء الخلايا وتعافيها في نهاية المطاف".

تحويل الضعف إلى هدف

تجلّى أحد الاكتشافات الرئيسية في هذه الدراسة عندما ربط الباحثون تنشيط SFK بأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، وهي استجابة إجهاد خلوية تتراكم عند تثبيط BRAF.

مع ارتفاع مستويات ROS، ارتفع نشاط SFK بشكل حاد، مما ساعد خلايا الورم الميلانيني على تحمّل العلاج. مع ذلك، كان هذا التكيف قابلاً للعكس، فعند إيقاف العلاج، عادت الخلايا إلى حالتها الأصلية.

وبإدراك هذه النقطة الحرجة، اختبر الفريق نهجًا مركبًا: إقران مثبطات BRAF مع مثبط SFK داساتينيب.

قال البروفيسور وي وي، المؤلف المشارك في الدراسة: "من خلال إضافة داساتينيب، قمنا بحظر آلية الهروب التكيفية هذه، مما أدى إلى تقليل بقاء خلايا الورم الميلانيني بشكل كبير واستقرار الأورام في النماذج الحيوانية".

ومن المهم أن نلاحظ أن تثبيط SFK وحده لم يكن له تأثير يذكر على خلايا الورم الميلانيني، مما يسلط الضوء على الحاجة إلى علاج مركب استراتيجي لقمع تكيف الورم الميلانيني قبل أن تتطور المقاومة بشكل كامل.

وإلى جانب كشفه عن آلية رئيسية لتكيف الأدوية، يُبرز هذا البحث أهمية التدخل المبكر لمنع حدوثه، كما يُسلّط الضوء على تراكم أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) وتنشيط بروتين الكيناز (SFK) كمؤشرات حيوية محتملة لتحديد المرضى الذين قد يستفيدون من هذا العلاج المركب.