بشرى للمصابين بالأمراض العصبية التنكسية.. ما التفاصيل؟

اكتشف باحثون أن بروتين STING، المعروف بمساعدة الخلايا في مكافحة العدوى الفيروسية عن طريق توليد الالتهاب، يبدو أيضا أنه يعمل كمستشعر لمراقبة الجودة للعضيات التي تعمل كأنظمة للتخلص من النفايات الخلوية.

تساعد دراستهم، التي نشرت في مجلة Molecular Cell، في تفسير السمات الحرجة للأمراض التي تسمى اضطرابات التخزين الليسوسومي، ويمكن أن تؤدي في نهاية المطاف إلى علاجات جديدة لهذه الأمراض وغيرها من الأمراض العصبية التنكسية.

وقالت الدكتورة نان يان، قائدة الدراسة: "يُعرف بروتين STING بأنه بروتين إشارات مناعية فطرية، وقد كشفت هذه الدراسة عن وظيفة غير مناعية جديدة لبروتين STING".

هناك أكثر من 70 اضطرابًا معروفًا في تخزين الليزوزومات (LSDs).

تتميز هذه الأمراض العصبية التنكسية النادرة بخلل في الليزوزومات، وهي عضيات خلوية تُحلل مواد متنوعة جاهزة للتخلص منها، بما في ذلك البروتينات والأحماض النووية، وحتى عضيات أخرى، عن طريق هضمها في الأحماض.

يسمح هذا الخلل للمواد التي عادةً ما تتحلل بالتراكم إلى مستويات ضارة.

التهاب في الجهاز العصبي

يُعدّ الالتهاب في الجهاز العصبي عرضًا شائعًا لهذه الاضطرابات، ولكن لم يتضح بعد سبب تسبب خلل الليزوزومات في التهاب الأعصاب.

في دراسة أجريت عام 2021، أظهر الدكتور يان وزملاؤه أن بروتين STING - وهو اختصار لمحفز جينات الإنترفيرون - يُسبب هذا العرض في أحد أنواع LSD، وهو مرض نيمان-بيك من النوع C1 (NPC1).

لمعرفة ما إذا كان لـ STING علاقة باضطرابات أخرى في LSD، عمل فريق الدكتور يان في جامعة تكساس في ساوث ويست على نموذج فأر لـ LSD يُسمى داء كرابي، يحمل نفس الطفرة الموجودة في الأمراض البشرية.

في بعض هذه الحيوانات، حذف الباحثون أيضًا جين STING.

بالمقارنة مع الحيوانات التي لا تحمل أي عيب وراثي، أظهرت الحيوانات التي تحمل طفرة كرابه فقط زيادة ملحوظة في نشاط الجينات الالتهابية، وخاصةً في نوع من خلايا الجهاز العصبي يُسمى الخلايا الدبقية الصغيرة. ونتيجةً لذلك، أصيبت بالتهاب عصبي حاد في عمر شهر تقريبًا. أما في الحيوانات التي لا تحمل أيضًا جين STING، فقد انخفض هذا النشاط الجيني المتزايد والالتهاب العصبي بشكل ملحوظ.

لاحظ الباحثون ظاهرة مماثلة في نماذج الفئران لنوعين آخرين من اضطراب ثنائي إيثيل أميد حمض الليسرجيك: نقص بالميتويل بروتين ثيوإستراز 1 ونقص قناة كلوريد الليزوزوم. قدّم هذه النماذج وغيرها من نماذج فئران اضطراب ثنائي إيثيل أميد حمض الليسرجيك في الدراسة الدكتور ستيفن جراي، أستاذ طب الأطفال في جامعة تكساس ساوث ويست، في مركز يوجين ماكديرموت للنمو والتطور البشري، وعلم الأحياء الجزيئي، وعلم الأعصاب، وهو خبير في العلاج الجيني لمرضى اضطراب ثنائي إيثيل أميد حمض الليسرجيك.

وتشير هذه النتائج إلى أن STING يحفز الالتهاب العصبي عندما تتضرر الليزوزومات، وهو الاكتشاف الذي أكده الباحثون عندما قاموا بإعطاء خلايا سليمة جرعة من مادة كيميائية تضر بالليزوزومات.

أظهرت دراسةٌ مُعمّقةٌ للتعبير الجيني في الخلايا المُشتقة من النماذج الحيوانية أن بروتين STING زاد أيضًا من نشاط الجينات المُرتبطة بإصلاح الليزوزومات وتوليد الليزوزومات الجديدة. وأظهرت تجاربٌ إضافيةٌ أُجريت بالتعاون مع الدكتور لو صن، الأستاذ المُساعد في علم الأحياء الجزيئي والخبير في الخلايا الدبقية، أن هذه الظاهرة تعتمد على بروتين يُسمى عامل النسخ EB (TFEB)، والذي يعمل كمُتحكّم رئيسي في العديد من الجينات المُرتبطة بالليزوزومات.

لأن بروتين STING يحتوي على مناطق وظيفية متعددة تمتد عبر غشاء الخلية ، أجرى الباحثون تجارب إضافية لتحديد المنطقة المسؤولة عن تكوين الليزوزوم.

ووجدوا أن المنطقة الواقعة مباشرة داخل غشاء الخلية هي المفتاح لهذه الوظيفة.

يفترض الدكتور يان وزملاؤه أنه نظرًا لأن الليزوزومات عادةً ما تُحلل بروتين STING باستمرار، نظرًا لتكوينه المستمر في الخلايا، فإن تراكم بروتين STING يُرسل إشارات إلى الخلايا لبدء مسار إصلاح الليزوزوم وتوليده.

في حالات LSD، يُحفز هذا التراكم أيضًا بروتين STING على إحداث التهاب.

وبالتالي، فإن إيجاد طريقة لكبح الدور الالتهابي لبروتين STING مع تحفيز إصلاح الليزوزومات وتوليدها قد يُتيح طريقة جديدة لعلاج اضطرابات LSD، وفقًا للدكتور يان.

ونظرًا لأن خلل الليزوزومات يُعد سمة بارزة لأمراض عصبية تنكسية أخرى، بما في ذلك الزهايمر وباركنسون والتصلب الجانبي الضموري (ALS)، فقد تُستخدم هذه الاستراتيجية في نهاية المطاف لعلاج هذه الحالات أيضًا.ل