الكشف عن كيفية نشوء الشفة الأرنبية والحنك المشقوق

تُعد الشفة الأرنبية والحنك المشقوق من أكثر العيوب الخلقية شيوعًا، إذ تحدث بنسبة واحدة تقريبًا من كل 1050 ولادة في الولايات المتحدة.

ويُعتقد أن هذه العيوب، التي تظهر عندما لا تلتحم الأنسجة التي تُشكل الشفة أو سقف الفم بشكل كامل، ناجمة عن مزيج من العوامل الوراثية والبيئية.

في دراسة جديدة، اكتشف علماء الأحياء في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا كيف أن أحد المتغيرات الجينية التي توجد عادة في الأشخاص الذين يعانون من هذه التشوهات في الوجه تؤدي إلى تطور الشفة الأرنبية والحنك المشقوق.

تشير النتائج إلى أن هذا المتغير يُقلل من إمداد الخلايا بجزيء الحمض النووي الريبوزي الناقل، وهو جزيء أساسي لتكوين البروتينات، وعند حدوث ذلك، لا تتمكن خلايا الوجه الجنينية من الاندماج لتكوين الشفة وسقف الفم.

حتى الآن، لم يتمكن أحد من ربط هذه العلاقة التي توصلنا إليها.

كان من المعروف أن هذا الجين تحديدًا جزء من المركب المسؤول عن ربط الحمض النووي الريبوزي الناقل، ولكن لم يكن واضحًا ما إذا كان يلعب دورًا حاسمًا في هذه العملية وفي تطور الوجه.

بدون الجين المعروف باسم DDX1، لن تتمكن بعض أنواع الحمض النووي الريبوزي الناقل من نقل الأحماض الأمينية إلى الريبوسوم لإنتاج بروتينات جديدة.

إذا لم تتمكن الخلايا من معالجة هذه الحمضات بشكل صحيح، فلن تتمكن الريبوسومات من إنتاج البروتين بعد الآن، كما تقول ميكايلا بارتوسيل، عالمة أبحاث في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا، والمؤلفة الرئيسية للدراسة.

المتغيرات الجينية

يمكن أن يحدث الشفة الأرنبية والحنك المشقوق، المعروفان أيضًا باسم الشقوق الفموية الوجهية، بسبب طفرات جينية ، ولكن في كثير من الحالات، لا يوجد سبب وراثي معروف.

وقال الباحثون: "آلية تطور هذه الشقوق الفموية الوجهية غير واضحة، ويرجع ذلك أساسًا إلى تأثرها بعوامل وراثية وبيئية، وقد كانت محاولة تحديد العوامل المتأثرة صعبة للغاية في هذا السياق".

ولاكتشاف العوامل الجينية التي تؤثر على مرض معين، يقوم العلماء في كثير من الأحيان بإجراء دراسات ارتباط على مستوى الجينوم (GWAS)، والتي يمكن أن تكشف عن المتغيرات التي توجد في كثير من الأحيان في الأشخاص الذين يعانون من مرض معين مقارنة بالأشخاص الذين لا يعانون منه.

بالنسبة للشقوق الفموية الوجهية، يبدو أن بعض المتغيرات الجينية التي تظهر بانتظام في دراسات ارتباط الجينوم الكامل (GWAS) موجودة في منطقة من الحمض النووي لا تُشفّر البروتينات.

في هذه الدراسة، سعى فريق معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا (MIT) إلى معرفة كيفية تأثير المتغيرات في هذه المنطقة على تطور تشوهات الوجه.

كشفت دراساتهم أن هذه المتغيرات تقع في منطقة مُعزِّزة تُسمى e2p24.2.

المُعزِّزات هي أجزاء من الحمض النووي تتفاعل مع الجينات المُرمِّزة للبروتين ، مما يُساعد على تنشيطها من خلال الارتباط بعوامل النسخ التي تُفعِّل التعبير الجيني.

وجد الباحثون أن هذه المنطقة قريبة من ثلاثة جينات، مما يشير إلى أنها قد تتحكم في التعبير عنها، وقد سبق استبعاد أحد هذه الجينات كمساهم في تشوهات الوجه، بينما ثبت وجود صلة بين جين آخر.

في هذه الدراسة، ركز الباحثون على الجين الثالث، المعروف باسم DDX1.

تبيّن أن DDX1 ضروري لربط جزيئات الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA)، التي تلعب دورًا حاسمًا في تخليق البروتينات. ينقل كل جزيء من الحمض النووي الريبوزي الناقل حمضًا أمينيًا محددًا إلى الريبوسوم، وهو بنية خلوية تربط الأحماض الأمينية معًا لتكوين البروتينات، بناءً على التعليمات التي يحملها الحمض النووي الريبوزي المرسال.

في حين أن هناك حوالي 400 نوع مختلف من الحمض النووي الريبوزي الناقل في الجينوم البشري، فإن جزءًا صغيرًا فقط من تلك الحمض النووي الريبوزي الناقل يتطلب الوصل، وهي الحمض النووي الريبوزي الناقل الأكثر تأثرًا بفقدان DDX1.

تنقل هذه الحمضات النووية الناقلة أربعة أحماض أمينية مختلفة، ويفترض الباحثون أن هذه الأحماض الأمينية الأربعة قد تكون وفيرة بشكل خاص في البروتينات التي تحتاجها الخلايا الجنينية التي تشكل الوجه للتطور بشكل صحيح.

عندما تحتاج الريبوسومات إلى أحد هذه الأحماض الأمينية الأربعة، ولكن لا يتوفر أي منها، فإن الريبوسوم قد يتوقف عن العمل، ولا يتم إنتاج البروتين.

يستكشف الباحثون الآن البروتينات الأكثر تأثرًا بفقدان تلك الأحماض الأمينية. كما يخططون لدراسة ما يحدث داخل الخلايا عند توقف الريبوسومات، على أمل تحديد إشارة إجهاد يمكن حجبها ومساعدة الخلايا على البقاء.

خلل في الحمض النووي الريبوزي الناقل

في حين أن هذه أول دراسة تربط الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA) بتشوهات الوجه والجمجمة، فقد أظهرت دراسات سابقة أن الطفرات التي تُعيق تكوين الريبوسومات قد تؤدي أيضًا إلى عيوب مماثلة.

كما أظهرت الدراسات أن اضطرابات تخليق الحمض النووي الريبوزي الناقل - الناتجة عن طفرات في الإنزيمات التي تربط الأحماض الأمينية بالحمض النووي الريبوزي الناقل، أو في البروتينات المشاركة في مرحلة مبكرة من عملية ربط الحمض النووي الريبوزي الناقل - قد تؤدي إلى اضطرابات في النمو العصبي.

وقال الباحثون: "لقد ثبت أن العيوب في مكونات أخرى من مسار الحمض النووي الريبوزي الناقل ترتبط بأمراض النمو العصبي".

وأضافوا: "إن أحد أوجه التشابه المثيرة للاهتمام بين الاثنين هو أن الخلايا التي تشكل الوجه تأتي من نفس المكان الذي تأتي منه الخلايا التي تشكل الخلايا العصبية، لذا يبدو أن هذه الخلايا على وجه الخصوص معرضة جدًا لعيوب الحمض النووي الريبوزي الناقل".

ويأمل الباحثون الآن استكشاف ما إذا كانت العوامل البيئية المرتبطة بعيوب خلقية في الوجه والفم تؤثر أيضًا على وظيفة الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA).

وقد أظهرت بعض أعمالهم التمهيدية أن الإجهاد التأكسدي - وهو تراكم للجذور الحرة الضارة - يمكن أن يؤدي إلى تفتيت جزيئات الحمض النووي الريبوزي الناقل.

يمكن أن يحدث الإجهاد التأكسدي في الخلايا الجنينية عند التعرض للإيثانول، كما هو الحال في متلازمة الكحول الجنينية، أو إذا أصيبت الأم بمرض سكري الحمل.