هل تساعد الأدلة الجينية في تقديم رعاية دقيقة للاضطرابات النفسية؟

بالنسبة للمرضى الذين يعانون من اضطرابات مثل التوحد والفصام، فإن الطفرات في نفس الجين قد تتطلب علاجات مختلفة، وفقًا لبحث جديد من كلية الطب بجامعة ييل.

الاضطرابات النفسية والعامل الوراثي

تتأثر العديد من الاضطرابات النفسية والعصبية النمائية بشكل كبير بالعوامل الوراثية.

ويُعزى ما يصل إلى 80% من خطر الإصابة بالفصام والتوحد إلى العوامل الوراثية، على الرغم من أن العديد من الجينات المسؤولة لم تُحدد بعد.

وحتى بين الجينات المعروفة المرتبطة بهذه الحالات، لا تزال الآلية التي تؤدي بها الطفرات في الجين نفسه إلى نتائج مختلفة تمامًا - مما يتطلب علاجات مختلفة تمامًا - غير واضحة.

بدراسة طفرات جين نيوريكسين-1، المرتبط ارتباطًا وثيقًا بالفصام والتوحد، اكتشف باحثون من جامعة ييل وكلية طب إيكان في ماونت سيناي أن أنواعًا مختلفة من الطفرات في الجين تتطلب علاجات مختلفة.

تحمل دراستهم، التي نُشرت في مجلة نيتشر، آثارًا مهمة على الطب الدقيق.

تقول الدكتورة كريستين بريناند، الباحثة الرئيسية المشاركة في الدراسة: "إذا كنت تتحدث عن الطب الدقيق، فأنت تستهدف الطفرات الجينية المشتركة بين المرضى، بدلاً من البدء بنهج يركز على الأعراض أولاً".

ما نقوم به هو التعمق أكثر، والقول إنه لا يكفي استهداف الطفرة الجينية فحسب، بل يجب أيضًا استهدافها بالآلية المناسبة وفقًا للطفرة الجينية.

تأثير الطفرات المختلفة على الخلايا العصبية

على الرغم من ندرتها، فإن الطفرات التي تُزيل أو تحذف أجزاءً من الحمض النووي في نيوريكسين-1، والتي تُسمى طفرات الحذف، ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالفصام والتوحد.

لكن هذه الطفرات ليست واضحة المعالم. فجميع المرضى المصابين تقريبًا لديهم حذف في أجزاء مختلفة من الجين، ولأن نيوريكسين-1 قادر على ترميز مئات البروتينات المختلفة، فإن الحذف في مناطق مختلفة من الجين سيؤثر على بروتينات مختلفة.

يقول بريناند: "إن فكرة التصنيف الطبقي ليس فقط على أساس الأعراض ولكن أيضًا على أساس الجينات ونوع الطفرات هي في الواقع الفكرة الكبرى التي ستساهم في إعلام الطب الدقيق في المستقبل".

في دراسة سابقة، حددت بريناند وفريقها أن بعض طفرات حذف نيوريكسين-1 في الخلايا العصبية يمكن أن تسبب فقدانًا للوظيفة: فقد كان المرضى المصابون بهذه الطفرات يفتقدون حوالي نصف البروتينات التي كان من المفترض أن تأتي من نيوريكسين-1.

لكنهم وجدوا أيضًا أن طفرة حذف مختلفة في نيوريكسين-1 يمكن أن تسبب في الواقع اكتسابًا للوظيفة، مما ينتج عنه بروتينات جديدة لا تُرى أبدًا في الخلايا العصبية السليمة.

أجرى الباحثون دراسةً أعمق لهذه النتائج في الدراسة الجديدة، مستخدمين خلايا جلدية من أربعة مرضى مصابين بالذهان، جميعهم يحملون طفرات في الجين نيوريكسين-1: مريضان لديهما نفس طفرة فقدان الوظيفة، ومريضان لديهما نفس طفرة اكتساب الوظيفة.

حوّل الباحثون هذه الخلايا الجلدية إلى خلايا جذعية، ثم حوّلوا الخلايا الجذعية من كل مريض إما إلى خلايا عصبية جلوتاماتية، وهي المسؤولة عن الإشارات الإثارة في الدماغ، أو خلايا عصبية جابائية، وهي المسؤولة عن الإشارات المثبطة، لمعرفة كيف تؤثر الطفرات المختلفة على كلا النوعين من الخلايا العصبية.

كشفت التجارب التي أجراها مايكل فرناندو، المؤلف الأول للدراسة، أن كل من طفرة اكتساب الوظيفة وطفرة فقدان الوظيفة تسببا في انخفاض النشاط في الخلايا العصبية الجلوتاماتية، ولكن زيادة النشاط في الخلايا العصبية GABAergic.

يقول بريناند: "تتقلص نبضات الخلايا العصبية الغلوتاماتية، وتزداد نبضات الخلايا العصبية التي تُثبّط نبضات الخلايا العصبية الأخرى - الخلايا العصبية الجابائية - مما يُقلل بدوره من نبضات الخلايا العصبية الجلوتاماتية في الدماغ".

ورغم أن البحث استخدم الخلايا العصبية المشتقة من الخلايا الجذعية ، والتي لا تمثل الدماغ البشري المتطور بشكل كامل، فإن النتائج لا تزال توضح كيف تؤثر الطفرات المختلفة على وظيفة الخلايا الدماغية.

علاج التوحد والفصام

في حين أن الطفرتين المختلفتين تسببتا في نفس النتائج في كلا نوعي الخلايا العصبية - انخفاض النشاط في الخلايا الجلوتاماتية وزيادة النشاط في الخلايا الجابائية - إلا أنهما فعلتا ذلك من خلال آليات مختلفة، لذلك، تطلبت مواجهة هذه التأثيرات اتباع أساليب مختلفة لكل طفرة.

بالنسبة لطفرات فقدان الوظيفة، تمكن الباحثون من إنقاذ الآثار باستخدام الإستراديول، الذي يرتبط بمستقبلات الإستروجين لتعزيز زيادة التعبير عن نيوريكسين-1، أما بالنسبة لطفرات اكتساب الوظيفة، فقد استخدموا أجزاءً من الحمض النووي يمكنها التدخل وإيقاف عملية تكوين البروتين.

يقول بريناند: "الفكرة هي أنه إذا توفر الطب الدقيق، فلا يكفي مجرد إنقاذ فقدان الوظيفة، بل يجب أيضًا إنقاذ استعادة الوظيفة عند حدوثها، لقد أظهرنا أنه يمكن إنقاذ آليات فقدان الوظيفة واكتسابها بشكل مستقل في نيوريكسين-1".

وتعتقد بريناند أن هذا العمل قد يمتد إلى ما هو أبعد من مجرد نيوريكسين-1، مما يخلق اعتبارات جديدة لأساليب الطب الدقيق لعلاج الطفرات الجينية الأخرى المرتبطة بالتوحد والفصام، وربما حالات أخرى مرتبطة بالدماغ، مثل الصرع، ومتلازمة تيموثي، والخرف الجبهي الصدغي.

تقول بريناند: "هناك ما لا يقل عن 12 جينًا آخر، حيث يفقد بعض المرضى وظائفهم ويستعيدها آخرون، وهذا يُفيدنا في توجهنا نحو الطب الدقيق".

وتضيف: "ربما يكون التفكير في تصنيف المرضى بناءً على جيناتهم الدقيقة هو ما يجب أن يحدث مستقبلًا".