هل تساهم الخلايا التالفة في الإصابة بمرض باركنسون؟

اكتشف العلماء أكثر من 20 جينًا تُسبب طفراتها أشكالًا عائلية من مرض باركنسون، يُعرف أحد هذه الجينات باسم VPS13C.

وقد تُسهم الطفرات في هذا الجين في ظهور المرض من خلال التسبب في خلل في وظائف الخلايا، وفقًا لتقرير باحثي جامعة ييل في دراسة جديدة.

وقد نُشرت نتائجهم، التي قد يكون لها آثار على أهداف علاجية جديدة لمرض باركنسون، في مجلة Nature Cell Biology.

تشارك العديد من الجينات المرتبطة بمرض باركنسون في تنظيم الليزوزومات.

تعمل هذه العضيات الخلوية كصناديق قمامة للخلية، حيث تتراكم وتُحلل الفضلات وتُعيد تدوير مكوناتها.

قد يؤدي خلل الليزوزومات إلى تسرب مواد سامة داخل خلايا الدماغ، مما يُسهم في ظهور مرض باركنسون.

يدرس الدكتور بييترو دي كاميلي، أستاذ علم الأعصاب وفريقه جين VPS13C، المسؤول عن ترميز بروتين مسؤول عن نقل الدهون بين العضيات.

تُسبب الطفرات في جين VPS13C أو تزيد من خطر الإصابة بمرض باركنسون.

كما أوضح دي كاميلي وزملاؤه سابقًا، يعمل بروتين VPS13C كجسر ينقل الدهون من الشبكة الإندوبلازمية - وهي شبكة من الأغشية تلعب دورًا حاسمًا في إنتاج الدهون - إلى الليزوزومات.

في أحدث دراسة، وجدوا أنه عند تلف أغشية الليزوزومات، تتدفق بروتينات VPS13C إليها بسرعة، مما يُرجّح أن يُدخل الدهون، وهي عملية مهمة في إصلاحها.

تشير هذه النتائج إلى أن تسرب محتوى الليسوسوم قد يكون تفسيرًا لسبب ارتباط الطفرات التي تسبب فقدان وظيفة جين VPS13C بمرض باركنسون.

يقول دي كاميلي، المؤلف الرئيسي للدراسة: "تخيلوا شاحنة إطفاء تهرع إلى موقع الحادث لتقليل الأضرار - هذه الآلية جزء من نظام طوارئ يمنع تسرب السوائل من الليزوزوم التالف".

ويضيف: "قد يؤدي الفقدان المزمن لسلامة الليزوزوم إلى سمية الخلايا، وفي النهاية إلى التنكس العصبي".

تراكم بروتينات VPS13C

في هذه الدراسة، قام دي كاميلي وفريقه بزراعة خلايا في المختبر، واستخدموا أداة تحرير الجينات CRISPR-Cas9 لإزالة جين VPS13C. ثم لاحظوا استجابة الخلايا لمادة كيميائية تُلحق الضرر بالغشاء المُغلّف للليزوزومات.

في الظروف العادية، تكون معظم بروتينات VPS13C مُعطَّلة، ولكن، في غضون دقائق من تلف الليزوزوم، لاحظ الباحثون استقطابًا "مثيرًا" لبروتينات VPS13C إلى الليزوزوم، وفقًا للدكتور شينبو وانج، الباحث المشارك والمؤلف الرئيسي للدراسة.

تستطيع منطقة من بروتين VPS13C التعرف على الغشاء التالف والارتباط به، مما يُفعّل البروتين ويسمح له بالتفاعل مع الليزوزوم التالف.

باتصال VPS13C، يعمل كجسر بين الليزوزوم التالف والشبكة الإندوبلازمية، ويمكن للدهون أن تتدفق عبره للمساعدة في إصلاح غشاء الليزوزوم.

الطفرات في جين LRRK2 مسؤولة أيضًا عن مرض باركنسون، وقد أظهرت أبحاث سابقة أن هذه البروتينات تتراكم حول الليزوزومات التالفة أيضًا.

في الدراسة الجديدة، أظهر الباحثون أنه بينما تراكم بروتين VPS13C بسرعة، أظهرت بروتينات LRRK2 استجابةً أكثر تأخرًا لتلف الليزوزوم، مما يشير إلى أن البروتينين يشاركان في خطوات مختلفة من عملية إصلاح الليزوزوم.

يقول دي كاميلي: "لدينا بروتينان مرتبطان بمرض باركنسون، وكلاهما يُساعد في إصلاح الليزوزومات، ولكن بحركية مختلفة. أحد أهدافنا الرئيسية في المستقبل هو فهم العلاقة بين هذين البروتينين".

البحث في أسس مرض باركنسون

تُضاف نتائج الدراسة إلى الأدلة المتزايدة على أن عدم القدرة على إصلاح الليزوزومات التالفة قد يكون إحدى الآليات التي تُسهم في مرض باركنسون. وهذا يُبرز أهمية الأبحاث المستقبلية التي تبحث في سبل حماية سلامة الليزوزومات داخل الخلايا.

يهدف فريق دي كاميلي مستقبلًا إلى فهم وظائف بروتينات VPS13C بشكل أفضل.

كما يأملون في دراسة العلاقة بين VPS13C وجينات أخرى مرتبطة بمرض باركنسون.

لأن المرض يتأثر بعوامل وراثية متعددة، قد يتمكن العلماء من تعلم كيفية علاج هذه الحالة من خلال استهداف كل جين على حدة. ولكن أحد الأهداف الأوسع لأبحاث مرض باركنسون هو تحديد العمليات الخلوية المعرضة لعيوب في جينات متعددة.

يقول دي كاميلي: "إذا كانت وظائف بعض هذه الجينات تتقارب في نفس العملية، فإن التدخل العلاجي الذي يصلح العملية قد يعمل كرصاصة سحرية تمنع العيوب التي تولدها جينات متعددة".

وأضاف دي كاميلي إنه حتى قبل عشرين عامًا، ورغم تحديد بعض جينات مرض باركنسون، لم يكن هناك فهم كافٍ للآليات الخلوية الكامنة وراءه، لكنه متحمس لرؤية مدى تطور هذا المجال.

وتابع دي كاميلي: "إن أبحاث مرض باركنسون نشطة ومزدهرة في جامعة ييل".