كيف يمكن لـ«غاز الضحك» أن يحارب الاكتئاب المقاوم للعلاج؟

بالرغم من توافر وفرة من الأدوية والعلاجات حاليًا للاكتئاب الشديد، إلا أن واحدًا من كل 3 مرضى مُشخَّصين لا يزال يعاني من الاكتئاب المقاوم للعلاج (TRD).

الاكتئاب المقاوم للعلاج

الاكتئاب المقاوم للعلاج هو شكل من أشكال الاضطراب لا يستجيب لمضادات الاكتئاب الأولية.

وحتى عندما تُجدي الأدوية التقليدية نفعًا، غالبًا ما يستغرق مفعولها أسابيع، مما يُؤخر الشعور بالراحة لدى الأشخاص الذين يمرون بأزمات.

واستجابة لهذه الحاجة، بدأ العلماء مؤخرا في التحقيق فيما إذا كانت المواد سريعة المفعول ذات التأثيرات العصبية المختلفة يمكن أن تكون بمثابة مضادات اكتئاب بديلة.

وبفضل النجاحات الأولية التي حققها الكيتامين، لجأ الباحثون، ومن بينهم بيتر ناجيل، أستاذ التخدير والعناية المركزة والطب النفسي وعلم الأعصاب السلوكي في جامعة شيكاغو، إلى مخدر آخر: أكسيد النيتروز ، المعروف باسم "غاز الضحك".

وقد أظهرت الدراسات السريرية المبكرة نتائج واعدة، لذا أراد ناجيل وزملاؤه فهم المزيد حول ما يحدث بالضبط داخل الدماغ أثناء وبعد علاج غاز الضحك.

وفي دراسة نشرت في مجلة Nature Communications، حدد الباحثون آلية عصبية جديدة تساعد في تفسير كيف يمكن للغاز الذي يخرج من الجسم في دقائق أن يؤدي إلى تحسينات دائمة في الحالة المزاجية.

وقال ناجيل، المؤلف الرئيسي للدراسة الجديدة: "إن معرفة كيفية عمل التأثيرات المضادة للاكتئاب التي لوحظت على المستوى العصبي والجزيئي هي خطوة مهمة نحو القبول السريري والتنفيذ".

استخدام جديد لمخدر مألوف

يربط معظم الناس غاز الضحك بعيادات أطباء الأسنان، حيث يُستخدم لتخفيف القلق والألم الممل.

ورغم أن اسمه العلمي يوحي بتأثيره المبهج، إلا أنه بجرعاته المنخفضة المستخدمة في أبحاث الاكتئاب، يعمل كمهدئ، فيمنح الناس شعورًا مؤقتًا بالهدوء بدلًا من الشعور بالدوار.

قال المؤلف الرئيسي، الدكتور جوزيف سيشون، أستاذ التخدير والرعاية الحرجة المساعد في جامعة بنسلفانيا: "أكسيد النيتروز هو أقدم مُخدّر لدينا، ويُستخدم عالميًا منذ أكثر من 180 عامًا، ومع ذلك ما زلنا نكتشف إمكانياته".

وفي التجارب السريرية الأولية التي أجراها ناجيل وباحثون في جامعة واشنطن في سانت لويس، يمكن لجلسة استنشاق واحدة فقط أن تحقق تغييراً إيجابياً للمرضى الذين لم يستجيبوا للعلاجات الأخرى، حيث تستمر التأثيرات لمدة تصل إلى أسبوعين في بعض الحالات.

قال ناجيل: "كانت النتائج مذهلة، لقد رأينا أشخاصًا يعانون منذ سنوات يشهدون تحسنًا ملحوظًا في غضون ساعات، واستمر ذلك لأسابيع، جعلنا هذا نتساءل عما يحدث بالضبط في الدماغ ليسبب ذلك".

تحدي التوقعات بشأن نشاط الدماغ

على مدى سنوات، افترض العلماء أن التأثيرات المضادة للاكتئاب لكل من أكسيد النيتروز والكيتامين مرتبطة بقدرة الدواء على منع بروتينات محددة على خلايا الدماغ المشاركة في الذاكرة والتعلم: مستقبلات N-ميثيل-D-أسبارتات (NMDA).

لكن رغم قبول هذه النظرية على نطاق واسع، إلا أنها لم تُختبر بالكامل في دوائر الدماغ الحية.

الأهم من ذلك، أنها لم تُفسر بشكل كامل لماذا يُمكن لأكسيد النيتروز، الذي يُغادر الجسم بسرعة كبيرة، أن يُحدث آثارًا طويلة الأمد.

للتحقيق، استخدم باحثون من جامعات شيكاغو وبنسلفانيا وواشنطن تصوير الكالسيوم المتقدم لمراقبة نشاط الدماغ لدى فئران استنشقت أكسيد النيتروز بعد تعرضها لتوتر مزمن، وهو نموذج شائع للاكتئاب.

بدراسة القشرة الحزامية، وهي منطقة دماغية مرتبطة بتنظيم المشاعر والمزاج، ركزوا على مجموعة محددة من الخلايا العصبية تُعرف باسم الخلايا العصبية الهرمية في الطبقة الخامسة (L5).

وقال ناجيل: "في حالات الاكتئاب المرتبط بالضغط النفسي على وجه الخصوص، نرى عادة أن الخلايا العصبية L5 غير نشطة في كل من الفئران والبشر".

في الفئران التجريبية، لاحظ الباحثون أن أكسيد النيتروز يُنشّط الخلايا العصبية L5 بسرعة وانتقائية، مُخرجًا إياها من حالة الخمول الناتجة عن التوتر حتى بعد اختفاء الغاز من أجسام الفئران، استعادت الفئران التي كانت مُتوترة نشاطها على الفور تقريبًا، وبدأت بممارسة أنشطة أكثر متعة، مثل احتساء الماء المُحلى بالسكر.

أوضح ناجيل: "يبدو أن تأثير إزالة التثبيط هذا، حيث يصبح الدماغ أقل تثبيطًا وأكثر انخراطًا، سببٌ أساسيٌّ لفوائد الدواء المضادة للاكتئاب. فهو يساعد على إعادة تنشيط الدوائر العصبية التي تباطأت بسبب التوتر والاكتئاب دون الحاجة إلى تكوين وصلات دماغية جديدة تمامًا".

تبيّن أن المفتاح يكمن في قنوات بوتاسيوم متخصصة موجودة في الخلايا العصبية L5، تُسمى قنوات SK2.

في الظروف العادية، تُساعد هذه القنوات على إيقاف نشاط الخلايا العصبية، لكن أكسيد النيتروز يحجب قنوات SK2، مانعًا إياها من إسكات الخلايا L5، ونتيجةً لذلك، تبقى الخلايا العصبية نشطة، وتتحول الدائرة الدماغية المحيطة إلى حالة أكثر إثارةً ونشاطًا.

علاجات جديدة للاكتئاب

وقال ناجيل: "تظهر لنا هذه النتائج أنه قد يكون هناك أكثر من مسار واحد لتحقيق النتيجة المرجوة في علاج الاكتئاب".

مستقبلات NMDA مهمة، لكن ما نراه مع أكسيد النيتروز يشير إلى وجود طريقة أخرى لتنشيط دوائر الدماغ، إنه اكتشاف مثير للاهتمام لأنه يوسع فهمنا لكيفية معالجة الاكتئاب من زوايا متعددة.

وحذر الباحثون من أنه على الرغم من أن النتائج واعدة، إلا أن هناك حاجة إلى المزيد من الدراسات لفهم المدة التي تستمر فيها التأثيرات العصبية لغاز الضحك وما إذا كانت تساهم في التعافي الأعمق والأكثر ديمومة.

ومع ذلك، فإن هذا الفهم الجديد لكيفية عمل مضادات الاكتئاب سريعة المفعول - دون الاعتماد كليًا على آليات مستقبلات NMDA - يفتح الباب أمام تطوير أدوية مستقبلية.

على سبيل المثال، بدلًا من الاعتماد على غاز مستنشق يجب إعطاؤه سريريًا، قد يصمم العلماء يومًا ما أدوية فموية تحاكي هذه الآلية.

قال ناجيل: "تُقرّبنا هذه الدراسة خطوةً نحو فهم كيفية مساعدة أكسيد النيتروز للمرضى الذين لم يستجيبوا لأي علاج آخر، إذا استطعنا عزل المسارات المُرتبطة بدقة، يُمكننا ابتكار علاجات جديدة للاكتئاب تكون أسهل في الوصول وأطول أمدًا".