بروتين واحد يخفف من مرض هنتنغتون وآخر يؤدي إلى تفاقمه

قبل عقد من الزمان، ألقى باحثون بعض الضوء على لغز دائم في علم الأعصاب: كيف بالضبط يتسبب بروتين هنتنغتون المتحور (HTT) في الإصابة بمرض هنتنغتون؟

وجدوا أن بروتين HTT يُشبه مُتحكمًا في حركة المرور داخل الخلايا العصبية، إذ يُحرك حمولات مختلفة على طول مسارات عصبية تُسمى المحاور العصبية، بالتنسيق مع بروتينات أخرى أساسية لوظيفة الخلية وبقائها.

قلّل كمية بروتين HTT غير المتحول، وستُنشئ ما يُعادل الاختناقات المرورية وحواجز الطرق في الجهاز العصبي.

والآن، تعلم الباحثون المزيد عن ما يمكنه التحكم في HTT للتحكم في حركة المرور.

وجد الباحثون أن بروتينين إشاريين محددين، GSK3β وERK1، يُعبَّر عنهما بشكل أكبر في الخلايا العصبية لمرضى داء هنتنغتون، مما منعهما من العمل في الخلايا العصبية ليرقات ذبابة الفاكهة التي تحمل جين HTT متحورًا.

أدى تثبيط GSK-3β في الواقع إلى انخفاض عيوب عملية النقل المحوري وموت الخلايا العصبية بشكل أقل، بينما أدى تثبيط ERK1 إلى زيادة مشاكل النقل وموت الخلايا بشكل أكبر.

وقالت الدكتورة شيرمالي جوناواردينا، المؤلف المراسل للدراسة: "بهذه النتائج، نقترح أن بروتين ERK1 قد يحمي الخلايا العصبية من داء هنتنغتون، بينما قد يُفاقم بروتين GSK3β داء هنتنغتون".

وأضافت: "قد تتمكن العلاجات يومًا ما من استهداف بروتينات الإشارة هذه بطرق مختلفة - تثبيط بروتين GSK3β وتعزيز بروتين ERK1 - لعلاج هذا الاضطراب العصبي الخطير والمميت".

بروتينان وتأثيران متعارضان

عندما يتحور جين HTT، فإنه يكرر التسلسل الجيني سايتوزين-أدينين-جوانين (CAG) مرات كثيرة.

ولا يزال سبب تراجع القدرات البدنية والعقلية للشخص - والذي يبدأ عادةً في منتصف العمر - غير واضح، لأن غرض HTT ووظيفته الطبيعية غير مفهومين تمامًا.

في جزءٍ من هذا اللغز، اكتشف فريق جوناواردينا سابقًا أن بروتين HTT ينتقل على طول المسارات المحورية العصبية بالاعتماد على ناقلات خلوية محددة تُسمى الحويصلات.

تُحرك هذه الحويصلات نفسها بواسطة بروتينات حركية تُعرف باسم الداينين ​​والكينيسين.

قال توماس جيه. كرزيستيك، الباحث الأول في الدراسة: "ركزنا هذه المرة على مُرسِلات الإشارات التي تُنظِّم نظام النقل المُعقَّد هذا: وهي مجموعة من البروتينات تُسمى الكينازات".

وأضاف: "تُغيِّر الكينازات بروتين هيدروكسي تولوين (HTT) ومكونات النقل الأخرى عن طريق ربطها بعلامات جزيئية تُعرف باسم مجموعات الفوسفات".

وقد لفتت الكينازات GSK3β وERK1 انتباه الفريق لأنها كانت نشطة بشكل تصاعدي في الخلايا العصبية المصابة بمرض هنتنغتون مقارنة بالخلايا العصبية الطبيعية.

لفهم هذا بشكل أفضل في الكائنات الحية، لجأوا إلى ذبابة الفاكهة. أدى تثبيط GSK3β في يرقات ذبابة الفاكهة المصابة بمرض هنتنغتون إلى تقليل انسدادات المحاور العصبية وموت الخلايا العصبية، حتى إن ذباب الفاكهة أصبح قادرًا على الزحف بشكل أفضل.

في دراسة سابقة، وجد الباحثون أن GSK3β - وهو اختصار لـ glycogen synthase kinase-3beta - يخبر البروتينات الحركية ما إذا كانت ستتوقف أم ستذهب، وأن الكثير من GSK-3β أو القليل جدًا منه يمكن أن يعطل المحركات ويسبب عوائق مرورية من خلال آليات مختلفة.

وأوضحت جوناواردينا: "لذا، في حين أن GSK3β يلعب عادة دورًا إيجابيًا في الوظيفة العصبية، إلا أنه يبدو أنه قد يجعل الوضع السيئ أسوأ عند مواجهة HTT المتحور".

وعلى العكس من ذلك، أدى تثبيط ERK1 - وهو اختصار للكيناز المرتبط بالإشارة خارج الخلية - إلى زيادة الانسدادات المحورية وموت الخلايا.

وقال كرزيستيك: "من الواضح أن مستوى ERK1 مهم لمرض هنتنغتون، ولكن من غير الواضح ما إذا كان يُعدّل بالفعل جين HTT المتحور، على أي حال، فإن الإشارات الصادرة عن مسار ERK1 هذا تحمي الأعصاب في سياق مرض هنتنغتون".

حاول الفريق أيضًا رفع مستويات ERK1 ووجد أن ذلك أدى إلى تقليل انسدادات المرور وموت الخلايا.