استراتيجية جديدة لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية

أظهر علاج مدرع بالخلايا التائية المُستقبِلة للخلايا الكارية من الجيل التالي نتائج واعدة في دراسةٍ صغيرةٍ أُجريت على مرضى استمرت أورامهم الليمفاوية البائية في مقاومة جولاتٍ متعددةٍ من علاجات السرطان.

شملت هذه العلاجات علاجات الخلايا التائية المُستقبِلة للخلايا الكاريّة (CAR T cells) المتوفرة تجاريًا.

وقد قلّل العلاج الجديد من انتشار السرطان لدى 81% من المرضى، وأدى إلى شفاءٍ تامٍّ لدى 52% منهم، حيث شهد بعض المرضى الأوائل الذين خضعوا للعلاج شفاءً دائمًا لمدة عامين أو أكثر.

نشرت النتائج، التي أجراها باحثون في كلية بيرلمان للطب بجامعة بنسلفانيا، في مجلة نيو إنجلاند الطبية.

في حين أن العلاج بالخلايا التائية CAR-T - وهو شكل شخصي من العلاج المناعي للسرطان تم تطويره بنجاح لأول مرة من قبل الدكتور كارل جون وفريقه في جامعة بنسلفانيا، قد أحدث ثورة في علاج العديد من سرطانات الدم، فإن أكثر من 50٪ من المرضى المصابين بالورم الليمفاوي الذين يتلقون العلاج بالخلايا التائية CAR-T المتاح حاليًا لا يعانون من هدأة طويلة الأمد.

من بين منتجات العلاج بالخلايا التائية CAR T السبعة المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، تُستخدم أربعة منها لعلاج أنواع مختلفة من أورام الخلايا البائية الليمفاوية.

بالنسبة للمرضى الذين تعود أو تقاوم الخلايا السرطانية بعد العلاج بالخلايا التائية CAR، فإن تشخيص المرض لديهم ضعيف للأسف، مع قلة الخيارات المتاحة.

وقد أظهرت الأبحاث السابقة أن إعادة علاج هؤلاء المرضى بعلاجات الخلايا التائية CAR T الحالية لا يُجدي نفعًا.

وقال الدكتور جاكوب سفوبودا، أستاذ مشارك في أمراض الدم والأورام، الذي قاد التجربة السريرية في مركز أبرامسون للسرطان في جامعة بنسلفانيا: "أنا سعيد للغاية لأن هذا الجيل الجديد من علاج الخلايا التائية CAR T، الذي تم ابتكاره هنا في بنسلفانيا، كان فعالاً للغاية لدى المرضى الذين جربوا بالفعل كل ما هو متاح لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية، ومن المشجع أيضًا أن نرى أن سمية هذا المنتج الجديد لم تكن مختلفة عما نراه بالفعل مع المركبات الكيميائية التجارية".

لم تُسفر إضافة IL18 عن أي مخاوف جديدة أو غير متوقعة تتعلق بالسلامة، باستثناء الآثار الجانبية المعروفة لعلاج خلايا CAR T، بما في ذلك متلازمة إطلاق السيتوكين (CRS) والسمية العصبية، والتي تم التعامل معها بنجاح.

كما وجد الباحثون أن نوع العلاج السابق بخلايا CAR T الذي تلقاه المرضى قد يؤثر على فعالية huCART19-IL18.

استراتيجية جديدة

كان المرضى الواحد والعشرون في هذه التجربة السريرية من المرحلة الأولى قد تلقوا في المتوسط ​​سبعة علاجات أخرى قبل الالتحاق بالدراسة، وكان جميعهم، باستثناء واحد، قد جربوا بالفعل علاج الخلايا التائية CAR T المعتمد لنوع السرطان لديهم.

عندما يستمر السرطان في التقدم على الرغم من العلاج العدواني مثل هذا، فإن ذلك يرجع جزئيًا إلى تثبيط المناعة واستنزاف الخلايا التائية مما يجعل العلاجات المضادة للسرطان أقل فعالية.

لمواجهة هذه التحديات، طوّر فريق بقيادة جون، أستاذ العلاج المناعي ريتشارد دبليو. فاج، منتجًا جديدًا "مُدرّعًا" من خلايا CAR T يُسمى huCART19-IL18، ومثل معظم منتجات خلايا CAR T الأخرى المستخدمة في علاج الليمفوما، يستهدف هذا المنتج مستضدًا سطحيًا يُسمى CD19.

ومع ذلك، عُدِّلت هذه النسخة بشكل أكبر لإفراز الإنترلوكين 18 (IL18)، وهو سيتوكين مُحفِّز للالتهابات قادر على تعزيز جهاز المناعة، وذلك بتجنيد خلايا مناعية إضافية لدعم الخلايا التائية المُعَدَّلة وراثيًا.

وأوضح جون أن ذلك يُعزِّز حماية خلايا CAR T ويُعزِّز قدرتها على مهاجمة الخلايا السرطانية.

تُمثل هذه الدراسة تطورًا هامًا في التطور المستمر لعلاج خلايا CAR T، حيث تُجرى لأول مرة اختبارات على خلايا CAR T مُعززة بالسيتوكينات لدى مرضى سرطان الدم.

ومن خلال تحليل عينات دم من المرضى بعد تلقيهم العلاج، وجد فريق البحث أدلة قوية تُشير إلى أن إضافة IL18 إلى خلايا CAR T ساهمت في زيادة معدلات الاستجابة.

بناءً على هذه النتائج، نعتقد أن دمج إفراز السيتوكين في تصميم خلايا CAR T سيكون له آثار واسعة النطاق على تحسين العلاجات الخلوية، حتى أبعد من سرطانات الدم، كما قال جون.

وأضاف: "مع بقاء الخلايا T وتوسعها لفترة أطول، قد تكون هذه الاستراتيجية فعّالة في الحالات التي لم يُحقق فيها CAR T أداءً جيدًا، مثل الأورام الصلبة".

يستخدم إنتاج huCART19-IL18 أيضًا عملية طورها مركز بن للعلاجات المناعية الخلوية، والتي تقصر وقت تصنيع خلايا CAR T إلى ثلاثة أيام فقط.

بالنسبة للمرضى الذين يعانون من سرطانات عدوانية وسريعة النمو، فإن هذا يعني القدرة على بدء العلاج بخلايا CAR T بشكل أسرع مما هو ممكن حاليًا مع أوقات التصنيع القياسية التي تتراوح من تسعة إلى 14 يومًا.

وأشارت الأبحاث السابقة إلى أن تقصير وقت التصنيع قد يعزز أيضًا من فعالية الخلايا التائية.

ويخطط فريق البحث بالفعل لإجراء العديد من التجارب السريرية الأخرى ، بما في ذلك دراسات ستوسع نطاق استخدام huCART19-IL18 ليشمل مرضى سرطان الدم الليمفاوي الحاد (ALL) وسرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL). وتُجري حاليًا دراسة أخرى لعلاج ليمفوما اللاهودجكين باستخدام منتج مماثل من الخلايا التائية CAR-T المُدرّعة بـ IL18، لتسجيل المرضى.

وعلى الجانب التصنيعي، يتعاون الفريق مع شركة فرعية من جامعة بنسلفانيا لتحسين عملية إنشاء خلايا CAR T هذه وتوسيعها في المختبر قبل إعادة حقنها في المريض.

وقال سفوبودا: "نحن نعلم أن جلب هذا النوع من العلاج الجديد من مختبرات العلاج إلى سرير المريض أمر ممكن فقط في مكان مثل جامعة بنسلفانيا، وذلك بفضل مرضانا الشجعان والعمل الجماعي بين فرقنا العلمية والسريرية".

وأضاف: "بفضل بيانات الخزعات والسيتوكينات من هذه التجربة، اكتسبنا ثروة من المعلومات حول المرضى الذين يعانون من الانتكاس بعد العلاج بخلايا CAR T والتي يمكن أن تساعد الباحثين على فهم علم الانتكاس بعد العلاج بخلايا CAR T بشكل أفضل بشكل عام".