تحديد مسار جديد لعلاج محتمل لمرض الصرع

رغم من ندرتها الشديدة، فإن اعتلال الدماغ، وهي حالة تؤثر على وظائف المخ، الناجم عن طفرات في جين UBA5 له تأثيرات مدمرة، حيث يصل الأفراد المصابون إلى عدد قليل من المعالم التنموية ويعانون من نوبات متكررة.

ابتكر علماء في مستشفى سانت جود لأبحاث الأطفال نموذجًا عضويًا قشريًا هو الأول من نوعه لهذا الاضطراب، حيث يدرسون كيفية تسببه في عيوب نمائية، ويحددون سبلًا محتملة لعلاجه. نُشرت النتائج في مجلة ساينس للطب الانتقالي.

يقتصر علاج اعتلال الدماغ المرتبط بجين UBA5 حاليًا على معالجة الأعراض وإدارة القصور الشديد في قوة العضلات والقدرة البدنية الناتج عن هذا الاضطراب.

هذه الطفرة متنحية، أي أن نسختين من الجين المتحور ضروريتان لتحفيز اعتلال الدماغ.

ومع ذلك، عادةً ما تكون إحدى النسختين ناقصة الشكل، أي أن أحد الجينات لا يزال يعمل جزئيًا.

قالت الدكتورة هيذر ميفورد: "إذا نظرنا إلى قواعد البيانات الجينية، نجد أن بعض الأشخاص لديهم نسختان من هذا الأليل ناقص الشكل، وهم بصحة جيدة تمامًا، وهذا يُظهر لنا أنه إذا تمكنا من حث الخلايا على إنتاج كمية كافية من النسخة غير الفعالة، فقد يكون هذا علاجًا محتملًا".

قالت الدكتورة هيلين تشين، المؤلفة الرئيسية للدراسة: "تُعدّ دراسة اضطرابات النمو العصبي في الكائنات الحية النموذجية أمرًا صعبًا، علاوة على ذلك، يُعدّ التركيب الجيني لاعتلال الدماغ المرتبط بجين UBA5 عاملًا مهمًا".

وأضافت: "كان من الضروري بالنسبة لنا استخدام نماذج مستمدة من المرضى، مثل العضيات، لنمذجة الاضطراب واختبار العلاجات المقترحة".

استفادت ميفورد وفريقها من التقدم التكنولوجي لإنشاء نموذج من شأنه أن يساعدهم على فهم كيفية تسبب اعتلال الدماغ المرتبط بـ UBA5 في ظهور أعراضه، مما يوفر نظرة ثاقبة حول كيفية تمكن الأطباء من علاج هذا الاضطراب بشكل أكثر فعالية.

توقف نمو الخلايا العصبية

استخدم فريق ميفورد خلايا جذعية متعددة القدرات مُستحثة من مرضى مصابين باعتلال دماغي مرتبط بجين UBA5 لتنمية عُضيات قشرية.

تُحاكي هذه المزارع الخلوية ثلاثية الأبعاد تنظيم وتطور مناطق الدماغ. باستخدام هذا النموذج، استكشف الباحثون البنية الجينية للمرض، وقارنوها بنماذج التحكم السليمة.

كانت العضويات مختلفة بشكل ملحوظ عن الضوابط في كيفية عملها

قال ميفورد: "العضيات المريضة أصغر حجمًا، وتنمو ببطء، ولديها نشاط كهربائي متزايد، ولكنه أقل تنظيمًا، وهذه نقطة جوهرية، لأن معظم هؤلاء المرضى يعانون من نوبات صرع يصعب علاجها".

كشفت نماذج العضويات القشرية أيضًا عن عيوب في النمو، بما في ذلك توقف نمو الخلايا العصبية GABAergic.

تحدث النوبات نتيجة خلل في الإثارة العصبية والتثبيط. الخلايا الجابائية مثبطة، أي أنها تمنع فرط النشاط، مما قد يفسر سبب إصابة هؤلاء المرضى بالنوبات، كما قال ميفورد.

وأضاف: "كما يُشير ذلك إلى وجود خلل محدد في نمو هذه الخلايا مقارنةً بخلايا أخرى".

بناءً على هذه النتائج، استكشف الباحثون تدخلاتٍ لعكس آثار طفرة UBA5، ووجدوا أن تعزيز التعبير عن نسخة UBA5 الحالية غير العاملة جزئيًا يعكس آثار الطفرة، مما يُظهر مسار علاج محتملًا يستحق مزيدًا من البحث.

وقال تشين: "نحن متحمسون للنتائج الأولية التي توصلنا إليها من خلال بحثنا، وسنواصل استخدام نموذجنا المستمد من المريض لتحديد نافذة العلاج مع التركيز على تحديد الحد الأدنى لجرعة الاستجابة وأساليب التسليم المحتملة".

يتم تمثيل الأمراض النادرة، بما في ذلك اعتلال الدماغ المرتبط بـ UBA5، من خلال مجموعات مناصرة متماسكة ونشطة.