اكتشاف بروتين مرتبط بمقاومة العلاج المناعي في سرطان الكلى

اكتشف باحثون بروتينًا قد يُحفّز مقاومة مثبطات نقاط التفتيش المناعية، وهو شكل شائع الاستخدام من العلاج المناعي لعلاج السرطان.

تربط النتائج، المنشورة في مجلة Communications Medicine، بين بروتين الجليكوبروتين B (GPNMB) الخاص بسرطان الجلد غير النقيلي والانتكاس بعد العلاج، وتشير إلى أنه قد يُساعد الأورام على التهرب من المراقبة المناعية في سرطان الخلايا الكلوية النقيلي.

قال الدكتور كيوشي أريزومي، قائد الدراسة: "إن إيجاد مستوى GPNMB في المصل كمؤشر على المقاومة المكتسبة وهدف محتمل للتغلب على تلك المقاومة للعلاج المناعي للسرطان يمكن أن يساهم في تحسين نتائج مرضى السرطان بشكل أكبر".

تُحسّن مثبطات نقاط التفتيش فرص نجاة العديد من مرضى السرطان في مراحله المتقدمة، وذلك بإزالة "المكابح" الجزيئية التي تمنع الخلايا المناعية من التعرف على الأورام والقضاء عليها.

ومع ذلك، فإن أكثر من نصف المرضى الذين يستجيبون في البداية لهذا النوع من العلاج المناعي ينتكسون في النهاية بسبب المقاومة المكتسبة خلال فترة تتراوح بين بضعة أشهر وسنوات من العلاج المستمر.

تفاصيل الدراسة

ولفهم كيفية تطور هذه المقاومة بشكل أفضل، قام باحثو جامعة تكساس الجنوبية الغربية بتحليل عينات الورم والدم من 39 مريضًا مصابًا بسرطان الخلايا الكلوية النقيلي والذين عولجوا بمثبطات نقاط التفتيش المناعية .

من بين المرضى الذين استجابوا للعلاج في البداية، ظهرت لدى 28% منهم مقاومة للعلاج خلال عامين، تزامنًا مع ارتفاع مستويات GPNMB في الدم. بمقارنة العينات المأخوذة قبل العلاج وبعد تطور المرض، بحث الفريق في التغيرات الجزيئية التي قد تُسبب الانتكاس.

باستخدام تسلسل الحمض النووي الريبي (RNA) وتحليل الإكسوم الكامل، وجد الباحثون أن مستوى GPNMB يرتفع بشكل ملحوظ في الأورام بعد الانتكاس.

وتزيد زيادته في عينات الدم خلال تطور المرض من إمكانية استخدامه كمؤشر حيوي غير جراحي لتتبع الاستجابة للعلاج. وإذا ثبتت صحته، فقد يساعد هذا المؤشر القائم على الدم الأطباء على تحديد المقاومة مبكرًا وتعديل العلاج وفقًا لذلك.

عزا الفريق ارتفاع مستوى GPNMB إلى سلسلة إشارات نتجت عن علاج نقاط التفتيش المناعية، هذا النمط الجزيئي نفسه - الذي ظهر أيضًا في دم المرضى المنتكسين - عزّز الصلة بين النتائج المختبرية والنتائج السريرية.

في نماذج الفئران، أدى تثبيط جين GPNMB إلى استعادة نشاط الخلايا التائية CD8 + - وهو عنصر أساسي في الاستجابة المناعية - وحسّن فعالية العلاج بعد توقفه عن العمل.

وفي تجربة أخرى، أدى إيقاف الجين المُنتج لجين GPNMB أيضًا إلى إعادة حساسية الأورام المقاومة للعلاج.

وقال الدكتور أريزومي: "إن النتائج التي توصلنا إليها واعدة للغاية في القدرة على إنشاء دواء سرطاني مخصص لتكرار الورم وإنشاء مثبطات جديدة تعمل على استعادة استجابة الورم للعلاج المناعي".

لقد بحث هو وعلماء آخرون في جامعة تكساس ساوث ويست لسنوات في دور بروتين GPNMB في تثبيط الاستجابات المناعية للسرطان، ويستند هذا العمل الجديد إلى هذا الأساس من خلال ربط بروتين GPNMB مباشرةً بمقاومة العلاج في سرطان الكلى".

وعلى الرغم من أن الدراسة ركزت على سرطان الخلايا الكلوية النقيلي، فإن الباحثين يخططون للتعاون مع أطباء الأورام السريرية في مركز سيمونز للسرطان لاستكشاف ما إذا كانت المقاومة التي يقودها GPNMB تلعب دورًا أيضًا في أنواع أخرى من السرطان التي يتم علاجها باستخدام مثبطات نقاط التفتيش المناعية.