خلل في الميتوكوندريا.. الكشف عن علامة مبكرة في التصلب الجانبي الضموري

باستخدام تقنية كريسبر (CRISPR) والخلايا الجذعية، تمكن باحثون من تحديد قاسم مشترك بين الطفرات الجينية المختلفة التي تُسبب جميعها مرض التصلب الجانبي الضموري (ALS) العصبي.

يُظهر البحث أن الخلل الوظيفي المرتبط بمرض التصلب الجانبي الضموري يحدث في مصانع الطاقة في الخلايا العصبية، الميتوكوندريا، قبل أن تُظهر الخلايا علامات مرضية أخرى، وهو أمر لم يكن معروفًا من قبل.

نُشرت الدراسة مؤخرًا في مجلة Nature Communications .

وقالت الدكتورة إيفا هيدلوند، التي قادت الدراسة: "نُظهر أن الخلايا العصبية، المعروفة باسم الخلايا العصبية الحركية، والتي ستموت في نهاية المطاف في مرض التصلب الجانبي الضموري، تعاني من مشاكل بعد تكوينها بفترة وجيزة، وقد لاحظنا أولى علامات المشاكل في مصانع الطاقة في الخلية، أي الميتوكوندريا، وكذلك في كيفية نقلها إلى العمليات الطويلة في الخلايا العصبية حيث تكون هناك حاجة ماسة إليها وإلى الطاقة التي تنتجها".

وتمكن فريق البحث من إثبات أن هذه المشاكل كانت مشتركة بين جميع الطفرات التي يسببها مرض التصلب الجانبي الضموري، وهو أمر سيكون مهمًا لعلاجات المرض في المستقبل.

وقالت هيدلوند: "هذا يعني أن هناك عوامل مشتركة يمكن استهدافها بالأدوية، بغض النظر عن سبب المرض".

خلايا معاد برمجتها

استخدم الباحثون تقنية مقص الجينات CRISPR/Cas9 لإدخال طفرات مختلفة مسببة لمرض التصلب الجانبي الضموري (ALS) إلى الخلايا الجذعية البشرية، المعروفة باسم خلايا iPS.

من هذه الخلايا، تم إنتاج الخلايا العصبية الحركية، وهي الخلايا العصبية المفقودة في مرض التصلب الجانبي الضموري، والخلايا العصبية المتوسطة، وهي خلايا عصبية مقاومة نسبيًا للمرض.

حُللت هذه الخلايا باستخدام تسلسل الحمض النووي الريبوزي أحادي الخلية، وهي طريقة تُمكّن من تحديد جميع جزيئات المرسال (mRNA) في كل خلية على حدة، ومن ثم فهم كيفية عمل كل خلية، وكيف تتواصل مع جيرانها، وما إذا بدأت تواجه مشاكل.

يقول الدكتور كريستوف شفاينجروبر، المؤلف الأول للدراسة: "في البيانات التي حصلنا عليها، حددنا توقيعًا مرضيًا مشتركًا عبر جميع الطفرات المسببة لمرض التصلب الجانبي الضموري، والذي كان فريدًا من نوعه بالنسبة للخلايا العصبية الحركية وبالتالي لم ينشأ في الخلايا العصبية المقاومة".

وقد حدث هذا في وقت مبكر للغاية وكان مستقلاً تمامًا عن ما إذا كانت البروتينات المتحولة المسببة للمرض (FUS، أو TDP-43) موجودة في المكان الخطأ في الخلية أم لا.

وقال الدكتور رويب: "حتى الآن، كان من المعتقد أن التغيير في مكان تواجد البروتينات داخل الخلايا، والذي يسمى سوء التوطين، هو الذي يحدث أولاً".

في مرض التصلب الجانبي الضموري، يقال في كثير من الأحيان أن بعض المشاكل تحدث بسبب فقدان وظيفة في بروتين متحور، في حين تنشأ مشاكل أخرى بسبب العكس، أي ظهور وظيفة سامة جديدة تم الحصول عليها من خلال الطفرة، والتي تسمى "اكتساب الوظيفة"، ولكن وفقًا لهيدلوند، لم يكن من السهل دائمًا توضيح كيفية عملها حقًا ولا يزال الكثير غير معروف.

يقول الدكتور شفاينجروبر: "من خلال إجراء طفرات مختلفة في CRISPR في جين FUS المسبب لمرض ALS، أصبحنا الآن قادرين على إظهار لأول مرة أن معظم الأخطاء الناشئة ناجمة عن خاصية سامة جديدة للبروتين، وليس عن فقدان الوظيفة".

التأثير على مصانع الطاقة في الخلايا

كان الاكتشاف الثالث هو أن نقل الميتوكوندريا إلى المحاور العصبية، وهي امتدادات الخلايا العصبية التي تحتاج إلى معظم الميتوكوندريا، قد تأثر بشكل جذري في سلالات ALS.

وقد حدث هذا بغض النظر عما إذا كانت البروتينات المسببة للمرض موجودة في المكان الخطأ في الخلية أم لا.

وقالت الدكتورة هيدلوند: "وهذه حقيقة تُشكّل مشكلةً، إذ ثمة حاجةٌ ماسةٌ لمصانع الطاقة هذه في امتدادات الخلايا العصبية. فبدونها، لا تملك الخلايا العصبية طاقةً كافيةً للتواصل السليم مع الخلايا الأخرى".

وتفتح الاكتشافات الجديدة المجال أمام طرق العلاج المبكر، وهو أمر يعتبره فريق البحث عملاً مستمراً في التقدم.