كيف يعزز لقاح BCG قدرة الجهاز المناعي على مكافحة السرطان؟

قبل أكثر من 3 عقود، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على لقاح BCG كأول علاج مناعي ضد السرطان، ولا يزال يُستخدم حتى اليوم لعلاج سرطان المثانة في مراحله المبكرة.

الآن، يعمل فريق من الباحثين من كلية طب وايل كورنيل ومركز ميموريال سلون كيترينج للسرطان على توسيع نطاق فهم كيفية عمل العلاج، وهو الفهم الذي قد يساعد في تحسين فعالية العلاجات المناعية على نطاق أوسع.

لقاح BCG

لقاح BCG هو سلالة مُضعَّفة من بكتيريا المتفطرة البقرية، ويُستخدم عالميًا كلقاح ضد مرض السل لدى الأطفال.

يُستخدم لقاح BCG بتركيزات أعلى في علاج سرطان المثانة، وكان يُعتقد منذ فترة طويلة أنه يعمل بشكل أساسي عن طريق إصابة خلايا السرطان الموضعية، مما يجذب انتباه خلايا المناعة لدى المريض لمهاجمة الورم - على الرغم من أن آلية عمله لم تتضح تمامًا. لم يكن العلماء متأكدين من مدى توجيه الاستجابة المناعية التي تقضي على السرطان ضد البكتيريا وليس ضد الورم.

وقال الدكتور مايكل جليكمان، الطبيب والباحث، القائم بأعمال مدير مركز ماري جوزيه كرافيس لعلم المناعة السرطاني في ميموريال سلون كيترينج وأستاذ الطب في كلية طب وايل كورنيل: "إنه مثال على علاج أثبت فعاليته سريريًا قبل أن نفهم بشكل كامل جميع الآليات الأساسية".

وفي دراسة جديدة نشرت في مجلة Cancer Cell، أظهر الدكتور جليكمان وزملاؤه أن لقاح BCG لا يعمل محليًا في المثانة فحسب، بل يعيد برمجة الخلايا في نخاع العظم ويضخمها، مما يؤدي إلى ظهور فئة من الخلايا المناعية تسمى الخلايا النخاعية، مما يعزز قدرة الجهاز المناعي على مكافحة السرطان بشكل عام.

وأضاف الدكتور ستيفن جوزيفوفيتش، المؤلف الرئيسي المشارك للدراسة، إلى جانب الدكتور جليكمان: "يُعد علاج BCG من أنجح العلاجات المناعية للسرطان. والآن، بات واضحًا أنه يُحسّن قدرة الجهاز المناعي الفطري على مكافحة السرطان".

يقدم الجهاز المناعي "الفطري" دفاعات سريعة وعامة ضد التهديدات الجديدة، في حين يقوم الجهاز المناعي "التكيفي" بإعداد استجابات مصممة خصيصًا للتهديدات التي واجهها سابقًا.

جمع البحث تحليلًا متطورًا لعينات الدم من مرضى سرطان المثانة الذين تلقوا علاجًا بـ BCG مع دراسات أجريت على نماذج الفئران المصابة بسرطان المثانة.

تأثيرات BCG خارج المثانة

يعرف العلماء أن لقاح BCG، الذي يُحقن في المثانة عبر قسطرة، يعمل موضعيًا كعلاج مناعي من خلال تحسين قدرة الخلايا التائية على القضاء على الخلايا السرطانية، لكن كيفية تحقيق ذلك لم تكن واضحة تمامًا.

قال الدكتور دامان: "من المفهوم طبيًا منذ زمن طويل أن لقاح BCG يجب أن يكون على اتصال مباشر بموقع الورم لكي يكون فعالًا، ويمكن إدخال تركيزات عالية من BCG إلى المثانة بطريقة لا يمكن تطبيقها في أنواع السرطان الأخرى، والتي لا تتطلب ضخه في جميع أنحاء الجسم، مما قد يؤدي إلى آثار جانبية سامة".

وتوضح الدراسة الجديدة التأثيرات الأوسع للقاح BCG خارج المثانة.

أظهرت أبحاث سابقة أن بكتيريا BCG، عند إعطائها كلقاح، تُعزز دفاعات الجسم العامة ضد مجموعة متنوعة من الأمراض الأخرى، بما في ذلك الفيروسات.

على سبيل المثال، وجدت تجربة سريرية حديثة أن لقاح BCG ساعد في حماية نزلاء دور رعاية المسنين من التهابات الجهاز التنفسي الفيروسية.

قال الدكتور أنتونيلي: "إذن، كان السؤال المطروح هو ما إذا كانت هذه الحماية الأوسع نطاقًا وغير المحددة التي يُحفّزها لقاح BCG في سياق العدوى تمتد لتشمل السرطان أيضًا".

وأضاف: "كان الفهم العلمي أن لقاح BCG يقتصر أساسًا على المثانة، حيث يُحدث تأثيره. ولكن تبيّن أن هذا ليس هو الواقع".

تأثيرات لقاح BCG المضادة للسرطان

وأظهر الفريق أنه عندما تم إعطاء لقاح BCG للفئران في مثاناتها، انتقلت البكتيريا إلى نخاع العظام - ويمكن في الواقع زراعتها مباشرة منه.

وفي نخاع العظم، حيث يتم تصنيع الخلايا المناعية الجديدة، تؤثر البكتيريا على الجسم بأكمله - مما يؤدي إلى تحضير الجهاز المناعي الفطري للرد على التهديدات الجديدة (كما حدث مع نزلاء دار التمريض الذين تم تطعيمهم بلقاح BCG).

بعد أن حوّل الباحثون اهتمامهم من الفئران إلى مرضى سرطان المثانة الذين عولجوا بلقاح BCG، استخدموا تسلسل الخلايا المفردة بإثراء المدخلات السلفية (PIE-seq)، وهي طريقة تحليلية متخصصة طورها مختبر جوزيفوفيتش، تدرس بعمق الخلايا الجذعية المكونة للدم والخلايا السلفية النادرة المنتشرة في الدم من خلال سحب دم بسيط بدلاً من عينة نخاع العظم، وهي الطريقة المُتبعة عادةً في دراسة هذه الخلايا. مكّن هذا النهج الباحثين من فهم كيفية تأثير علاج BCG على الخلايا الجذعية، والتطور المبكر للخلايا المناعية، وخلايا النخاع العظمي الناضجة.

بمقارنة نشاط الجينات قبل وبعد العلاج بـ BCG، اكتشف الباحثون تغيرات مهمة.

أظهرت الدراسة أن علاج BCG يُغير برمجة الخلايا الجذعية وخلايا الدم في مراحلها المبكرة في نخاع العظم، ونتيجةً لذلك، تُصبح الخلايا المناعية الجديدة التي تتطور من هذه الخلايا المُعاد برمجتها أكثر قدرةً على مكافحة الأورام.

وقال الدكتور ريدلمان سيدي: "تظهر هذه النتائج أن تدريب الجهاز المناعي الفطري الذي يحدث مع لقاح BCG يحدث أيضًا في سياق إعطاء لقاح BCG للمثانة لعلاج السرطان".

الجمع بين BCG ومثبطات نقاط التفتيش

بالإضافة إلى ذلك، أظهر العلماء في الفئران أنه عندما تم دمج BCG مع نوع آخر من العلاج المناعي يسمى علاج مثبطات نقاط التفتيش، كان أفضل في تقليص الأورام وإطالة العمر من أي علاج بمفرده.

تعمل مثبطات نقاط التفتيش عن طريق تحرير "الكبح" عن الخلايا التائية، مما يسمح للجسم بالتعرف على الخلايا السرطانية ومهاجمتها بفعالية أكبر.

تتلقى هذه الخلايا التائية بدورها تعليمات من الخلايا النخاعية التي يُظهر البحث أن لقاح BCG يُحفزها، مما يُنشئ تآزرًا بين النهجين.

قال الدكتور جوزيفوفيتش: "لهذا تداعيات واسعة على العلاج المناعي بشكل عام. نعلم الآن أن إعادة برمجة الخلايا المناعية التي تحدث في نخاع العظم ، والتي تُعزز الاستجابات المناعية الفطرية، يمكن أن تُمثل استراتيجيةً لتعزيز تأثيرات العلاجات المناعية الحالية".

وقد تتضمن الخطوات التالية للبحث استكشاف طرق جديدة لتحفيز إعادة البرمجة هذه، فضلاً عن دراسة ما إذا كان إدخال BCG إلى المثانة يمكن أن يعزز فعالية العلاج المناعي ضد أنواع أخرى من السرطان.