اكتشاف جديد بخصوص الطفرات المسببة للسرطان

تمكن باحثون من تحديد التغيرات الهيكلية الرئيسية التي تمكن بروتين BRAF من الهروب من السيطرة وتقليد تنشيطها، مما يمنحه إمكانية قوية للتسبب في السرطان.

وفي وحدة أبحاث الإشارات داخل الخلايا في معهد أبحاث المناعة والسرطان (IRIC)، قام فريق من الباحثين باستعادة الحالة التكوينية الطبيعية للبروتين بالكامل باستخدام جزيئات صغيرة - وهو ما يمثل اختراقًا.

خلل في مسار MAPK

يرتبط حوالي نصف حالات السرطان بخلل في مسار MAPK، وهو نظام اتصال يُمكّن الخلايا من دمج الإشارات الخارجية وتوفير استجابات خلوية مناسبة.

في قلب هذا المسار، يعمل بروتين يُسمى BRAF كمفتاح جزيئي يجب التحكم فيه بدقة.

يتأثر BRAF بشكل متكرر بما يُسمى الطفرات المُسرطنة، وهو مُتورط في العديد من أنواع السرطان البشرية.

في حالته الطبيعية، يظل بروتين BRAF محصورا في شكل غير نشط، من خلال آلية التثبيط الذاتي التي تعد ضرورية للحفاظ على التنظيم الدقيق والصحيح لمسار MAPK.

ومع ذلك، فإن بعض الطفرات تسمح له "بالهروب"، واعتماد شكل يحاكي حالته النشطة، وإثارة إشارات غير منضبطة في أصل سرطان الغدة الدرقية والجلد والقولون والرئة وغيرها من أنواع السرطان.

كيف يعمل؟ نجح فريق ثيرين في كشف جزء من اللغز.

وباستخدام تجارب المجهر الإلكتروني المبرد، التي تمكن من دراسة البنية ثلاثية الأبعاد للعينات البيولوجية المعقدة، نجح ثيرين وزملاؤه في تحديد التغيرات الهيكلية الرئيسية الناجمة عن طفرات BRAF التي تمكنها من التنشيط بشكل غير طبيعي.

باختصار، تتبنى الأشكال المُسرطنة من BRAF بنيةً تُشبه إلى حد كبير البنية النشطة الطبيعية للبروتين، وبالتالي، تستطيع الأشكال المُعدّلة من BRAF التهرب من آلية التثبيط الذاتي، وتتجاوز، بطريقة ما، ضوابط السلامة الداخلية للخلية.

يبدو الأمر كما لو أن BRAF قد اكتسب قناع الشكل النشط لتحفيز تكاثر الخلايا بلا حدود.

إمكانات علاجية كبيرة

في صميم استراتيجية الهروب هذه، يوجد حلزون يُسمى ألفا-سي.

في الأشكال المتحولة، يتخذ هذا الجزء من البروتين موقعًا مشابهًا لموقع الشكل النشط لبروتين BRAF.

استخدم فريق ثيرين مثبطات جزيئية صغيرة لاستهداف حلزون ألفا-سي والتأثير على موقعه.

استطاعت بعض المثبطات المختبرة إعادة الشكل المُسرطن مفرط النشاط إلى حالة BRAF غير النشطة المثبطة ذاتيًا.

تؤكد هذه النتائج الدور المحوري الذي يلعبه هذا الهيكل في إعادة التشكيل الهيكلي الرئيسي للأشكال المُسرطنة من BRAF، وفقًا للباحثين.

علاوة على ذلك، تُمثل إعادة التحويل التكويني الكامل لبروتين متحور بواسطة جزيء علاجي سابقةً في مجال أبحاثهم.

وتوفر الدراسة الجديدة فهماً أفضل للعوامل الأساسية التي تحدد إمكانات BRAF في التسبب في السرطان، كما تمهد الطريق لتحسين فئات جديدة من مثبطات الجزيئات الصغيرة التي يمكنها تحييد "العناصر الهاربة" المسببة للسرطان بشكل أفضل وتحويلها مرة أخرى إلى حالة غير نشطة قبل أن تسيطر على الخلية.