كيف تؤدي اندماجات الجينات إلى الإصابة بسرطان الكلى؟

تشير دراسة جديدة إلى أن طفرة جينية تدمج جينين تُسبب أنواعًا مختلفة من السرطان من خلال تكوين شبكات من التفاعلات البروتينية التي تُغير التعبير الجيني في الخلايا.

وقال مؤلفو الدراسة إن هذه النتائج، المنشورة في مجلة Cell، قد تُؤدي إلى علاجات جديدة لسرطان الكلى العدواني، وقد تُبشر بعلاجات لمجموعة متنوعة من أنواع السرطان الأخرى.

وأوضح الباحثون: "يحدد هذا البحث آلية جزيئية مشتركة بين العديد من حالات الالتباس السرطانية المؤدية إلى السرطان، مما يكشف عن ثغرة محتملة يمكن علاجها بالأدوية".

وأضاف الباحثون أن الطفرات التي تنطوي على اندماج الجينات، والمعروفة باسم الانتقالات الكروموسومية، شائعة نسبيا في السرطانات؛ ويعتقد أن البروتينات الهجينة المختلفة التي تنتجها، والمعروفة باسم الاندماجات الورمية، تلعب دورا في حوالي 17٪ من الأورام الخبيثة.

من المفهوم سبب تسبب اندماج أجزاء مختلفة من البروتينات معًا في الإصابة بالسرطان في بعض أنواع السرطان، لكنه غير واضح في أنواع أخرى، وتشمل هذه الأنواع سرطان الخلايا الكلوية الانتقالي (tRCC)، وهو نوع سرطاني عدواني يصيب حوالي 4% من البالغين المصابين بسرطان الكلى، وهو النوع الفرعي الأكثر شيوعًا بين الأطفال.

يُعتقد أن حوالي ثلثي حالات سرطان الخلايا الكلوية المرتبط بالنسخ (tRCC) ناجمة عن اندماج الجين المُشفِّر لعامل النسخ TFE3 (وهو بروتين أساسي لتنشيط جينات مُحددة) مع أحد ثلاثة جينات أخرى: PRCC ، أو ASPL ، أو SFPQ.

ونظرًا لعدم وجود أي قاسم مشترك بين هذه الجينات الثلاثة، صرّح الباحثون بأنه لا يزال من غير المعروف سبب اندماج TFE3 مع هذه الجينات المُحددة، وكيف يُؤدي هذا الاندماج إلى الخباثة.

للإجابة على هذه الأسئلة، قام الباحثون بفحص خلايا سرطان الخلايا الكلوية المنقولة من المرضى.

باستخدام صبغة خاصة، لاحظ الباحثون أن بروتينات الاندماج الورمي تُشكّل مُكثّفات جزيئية حيوية - شبكات ديناميكية من بروتينات مختلفة تنفصل داخل الخلايا - بينما بروتين TFE3 "الطبيعي" (غير المُتحور) لم يفعل ذلك.

أبرز النتائج

تُشير هذه النتائج إلى أن إحدى السمات المشتركة بين شركاء الاندماج، الذين يبدون عشوائيين، هي القدرة على تكوين مُكثّفات.

أظهرت أعمال سابقة أن المكثفات قادرة على تنظيم عملية النسخ - وهي العملية التي تُنسخ فيها المعلومات الوراثية من الحمض النووي إلى الحمض النووي الريبوزي (RNA)، وهي خطوة أولية لإنتاج البروتينات من الجينات - عن طريق التقاط البروتينات التنظيمية الرئيسية في الجينات المستهدفة بشكل انتقائي، وقد دفع هذا الاكتشاف الباحثين إلى دراسة ما إذا كانت مكثفات الاندماج الورمي تلتقط البروتينات الشائعة بشكل انتقائي.

عندما مزج الباحثون مادةً مُستخلصة من نوى الخلايا مع بروتينات الاندماج الورمي الناتجة عن انتقال TFE3، شكّلت البروتينات مُكثّفاتٍ جزيئية حيوية بسهولة، مؤكدين أن هذه البروتينات الهجينة تُحفّز تكوين المُكثّفات، وبفحص البروتينات المُتشابكة في مُكثّفات الاندماج الورمي، تم تحديد إنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبوزي II، وهو إنزيم مسؤول عن النسخ.

لم يكن واضحًا كيف تمكنت هذه الأنواع الثلاثة المختلفة من الاندماجات الورمية من التقاط بوليميراز الحمض النووي الريبوزي الثاني حتى قارن الباحثون وحدات بناء الأحماض الأمينية التي تُكوّن TFE3 الطبيعي أو البري مع تلك التي تُكوّن نسخ الاندماج الورمية الثلاثة المتحولة، ووجدوا أن النسخ المتحولة تحتوي على نسبة أعلى من الأحماض الأمينية التي يمكنها التفاعل كيميائيًا مع بوليميراز الحمض النووي الريبوزي الثاني.

عند تبادل الأحماض الأمينية بين TFE3 من النوع البري واندماج TFE3، فقدت الاندماجات قدرتها على التفاعل مع بوليميراز الحمض النووي الريبي II، بينما على العكس من ذلك، اكتسب TFE3 من النوع البري القدرة على التفاعل مع بوليميراز الحمض النووي الريبي II، وبالتالي تأكيد الدور المركزي لمخاليط الأحماض الأمينية المحددة في التقاط بوليميراز الحمض النووي الريبي II وفي دفع عملية نسخ الجينات.

الخلايا الحاملة لجين TFE3 البري، المُعدّلة وراثيًا لحمل المزيد من الأحماض الأمينية من النسخة المتحورة، تبنّت سلوكيات سرطانية، فأصبحت أكثر تكاثرًا وغزوًا وهجرة.

وأوضح الباحثون أن التفسير الأكثر ترجيحًا هو أن بوليميراز الحمض النووي الريبوزي II المرتبط بالأحماض الأمينية المتحورة حفّز التعبير عن الجينات المُسببة لهذا النشاط الخبيث.

إن إيجاد طريقة لتعطيل هذه التفاعلات قد يوفر طريقة جديدة لعلاج هذه السرطانات، وهو موضوع يخطط الباحثون لمتابعته في المستقبل.