كيف يمكن لبروتين معيب في الدماغ أن يؤدي إلى حدوث صرع شديد؟

السترات ضرورية لعملية أيض الخلايا العصبية ونموها، حيث يلعب بروتين نقل الغشاء SLC13A5 دورا محوريا في هذه العملية، وقد رُبط سابقا بنوع حاد من اعتلال الدماغ الصرعي.

استناداً إلى البيانات المستمدة من المشاريع الرائدة RESOLUTE وREsolution التي تم الانتهاء منها مؤخرا، قام العلماء في CeMM بدراسة شاملة لوظيفة وبنية ناقل الغشاء SLC13A5، والتحقيق تجريبياً في 38 متغيرا متحورا.

وقد ألقت نتائجهم، التي نشرت في مجلة Science Advances، الضوء على آليات هذا المرض وأرست الأساس لمزيد من الأبحاث في الصرع وغيره من الاضطرابات.

السترات وعملية الأيض

السترات، أيون حمض الستريك سالب الشحنة، هو عنصر أساسي في عملية أيض كل خلية.

في دورة حمض الستريك، تتحلل المواد العضوية لتوليد الطاقة الكيميائية، وتُنتج أيضًا مواد أولية متنوعة لتخليق الأحماض الدهنية وجزيئات الإشارة الأساسية المشاركة في الالتهاب ونمو الخلايا.

في الخلايا العصبية، يلعب السترات دورًا بالغ الأهمية، فبصفته "مُعدِّلًا عصبيًا"، يؤثر على النشاط العصبي، ولذلك يوجد بتركيزات عالية نسبيًا في السائل الدماغي الشوكي.

وبناءً على ذلك، تُعبِّر الخلايا العصبية عن مستويات عالية من ناقل SLC13A5 لتسهيل امتصاص السترات.

عندما لا يعمل هذا الناقل بكامل طاقته، فقد يؤدي ذلك إلى اضطراب ناقل السترات SLC13A5، وهو شكل حاد من الصرع يرتبط بضعف نمو الدماغ (يُشار إليه علميًا باسم اعتلال الدماغ الصرعي النمائي، DEE).

تحدث هذه الحالة بسبب طفرات في جين SLC13A5، ومع ذلك، لم يُعرف حتى الآن سوى القليل عن الطفرات المتورطة، وكيف تؤثر على الوظيفة الجزيئية للناقل، وكيف تؤثر على تطور المرض.

تحليل 10 آلاف طفرة

لمعالجة هذه الفجوة المعرفية، أجرى العلماء في مركز أبحاث الطب الجزيئي CeMM التابع للأكاديمية النمساوية للعلوم تقنية تسمى "المسح الطفري العميق" (DMS)، لتحليل تأثير ما يقرب من 10 آلاف طفرة جينية مختلفة على وظيفة بروتين النقل SLC13A5.

تم إثراء مجموعة البيانات بشكل أكبر من خلال التحليلات الحاسوبية لاستقرار البروتين، وتم اختيار 38 متغيرًا متحورًا من جين SLC13A5 للبحث التجريبي.

كشف هذا النهج عن العديد من الآليات الجزيئية المرتبطة بظهور المرض، وشملت هذه الآليات اختلافات في مستويات إنتاج الناقلات في الخلايا العصبية، ودقة موقعها في غشاء الخلية، والمعدل الفعلي لنقل السترات.

يقول المؤلف المشارك الأول وين آن وانج، ملخصًا النتائج الرئيسية للدراسة: "بفضل هذه النتائج، تمكنا من تحديد ووصف المتغيرات المسببة للأمراض في ناقل SLC13A5".

ويضيف المؤلف المشارك الأول إيفاندرو فيرادا: "بالإضافة إلى ذلك، من خلال التحليل الحاسوبي للمتغيرات الطافرة، قمنا بتقييم استقرار البروتين عبر التكوينات المختلفة وتأسيس درجة الحفاظ التطوري لجميع المتغيرات".

يؤكد الباحث الرئيسي جوليو سوبيرتي-فورجا: "يُسلّط عملنا الضوء على أهمية البحث المنهجي في آثار المتغيرات الجينية. وخاصةً في الأمراض النادرة ، مثل نقص ناقل السترات SLC13A5، وهو شكل محدد من الصرع، حيث يُساعدنا هذا النهج في الكشف عن آليات المرض الجزيئية".

وأضاف أنه "في الوقت نفسه، اكتسبنا رؤى قيمة حول تأثير المتغيرات التي تحدث أيضًا في عموم السكان - وهي خطوة مهمة نحو فهم أكثر شمولاً للتنوع الجيني وتأثيره على صحة الإنسان".