نتائج واعدة لعقار السرطان في علاج أنواع السرطان العدوانية

على مدى الـ20 عاما الماضية، أظهرت فئة من أدوية علاج السرطان تسمى الأجسام المضادة لمستقبلات CD40 نتائج واعدة للغاية، لكنها في الوقت نفسه تسببت في خيبة أمل كبيرة.

ورغم فعالية هذه الأدوية في تنشيط الجهاز المناعي لقتل الخلايا السرطانية في النماذج الحيوانية، إلا أن تأثيرها على المرضى في التجارب السريرية كان محدودا، وتسببت في استجابات التهابية جهازية خطيرة، وانخفاض عدد الصفائح الدموية، وسمية الكبد، من بين ردود الفعل السلبية الأخرى - حتى بجرعة منخفضة.

ولكن في عام 2018، أظهر باحثون أنه يمكنه هندسة جسم مضاد معزز لمستقبلات CD40 بحيث يحسن فعاليته ويمكن إدارته بطريقة تحد من الآثار الجانبية الخطيرة.

جاءت هذه النتائج من أبحاث أُجريت على فئران مُعدّلة وراثيًا لمحاكاة المسارات المُستخدمة لدى البشر، وكانت الخطوة التالية إجراء تجربة سريرية لمعرفة تأثير الدواء على مرضى السرطان.

نُشرت نتائج المرحلة الأولى من التجربة السريرية للدواء، المسمى 2141-V11، في مجلة Cancer Cell.

من بين 12 مريضًا، تقلصت أورام ستة مرضى، واختفت تمامًا في حالتين.

يقول المؤلف الأول خوان أوسوريو: "إن رؤية هذه الانكماشات الكبيرة وحتى الشفاء التام في مثل هذه المجموعة الصغيرة من المرضى أمر رائع للغاية".

ومن الجدير بالذكر أن التأثير لم يقتصر على الأورام التي تم حقنها بالدواء؛ إذ أصبحت الأورام في أماكن أخرى من الجسم أصغر حجماً أو دمرتها الخلايا المناعية.

هذا التأثير - حيث تُحقن موضعيًا وتُلاحظ استجابة جهازية - نادرٌ ما يُلاحظ في أي علاج سريري، كما يُشير رافيتش.

وأضاف: "إنها نتيجةٌ أخرى مثيرةٌ وغير متوقعة من تجربتنا."

تحسينات هندسية

CD40 هو مستقبل على سطح الخلية، وهو عضو في عائلة مستقبلات عامل نخر الورم (TNF)، وهي بروتينات تُعبّر عنها الخلايا المناعية بشكل كبير. عند تفعيله، يُحفّز CD40 بقية الجهاز المناعي على العمل، مُعززًا المناعة المضادة للأورام ومُطوّرًا استجابات خلوية تائية خاصة بالأورام.

في عام 2018، قام مختبر رافيتش بتصميم 2141-V11، وهو جسم مضاد لـ CD40 يرتبط بشكل وثيق بمستقبلات CD40 البشرية وتم تعديله لتعزيز ارتباطه المتبادل من خلال إشراك مستقبل Fc محدد أيضًا.

وقد ثبت أن قدرته على إثارة استجابة مناعية مضادة للأورام أقوى بعشر مرات.

ثم غيّروا طريقة إعطاء الدواء، كان النهج المتبع منذ فترة طويلة هو إعطائه وريديًا. لكن مستقبلات CD40 واسعة الانتشار، لذا تلتقطها أعداد كبيرة جدًا من الخلايا غير السرطانية، مما يؤدي إلى الآثار الجانبية السامة المعروفة.

بدلًا من ذلك، حقنوا الدواء مباشرةً في الأورام.

"عندما فعلنا ذلك، رأينا سمية خفيفة فقط"، كما يقول رافيتش.

وأصبحت هذه النتائج الأساس للتجربة السريرية للمرحلة الأولى الموصوفة في الدراسة الحالية، والتي هدفت إلى تحديد الجرعة السريرية الأولية للدواء وفهم الآليات الكامنة وراء فعاليته بشكل أفضل.

إحداث الشفاء

شملت التجربة 12 مريضًا يمثلون أنواعًا متعددة من السرطان النقيلي: الورم الميلانيني، وسرطان الخلايا الكلوية، وأنواعًا مختلفة من سرطان الثدي.

من بين هؤلاء الاثني عشر، لم يُعانِ أيٌّ منهم من الآثار الجانبية الخطيرة التي تُلاحظ مع أدوية CD40 الأخرى.

شهد 6 مرضى انخفاضًا جهازيًا في الورم، واستجاب اثنان منهم استجابة كاملة، ما يعني اختفاء السرطان تمامًا.

كان المريضان اللذان حققا شفاءً تامًا يعانيان من سرطان الجلد وسرطان الثدي على التوالي، وكلاهما من الأمراض العدوانية والمتكررة.

بعد حقن متعددة من ذلك الورم، اختفت جميع الأورام الأخرى، وحدث الشيء نفسه مع مريضة مصابة بسرطان الثدي النقيلي، والتي كانت تعاني أيضًا من أورام في الجلد والكبد والرئة.

كشفت عينات الأنسجة المأخوذة من مواقع الأورام عن النشاط المناعي الذي حفّزه الدواء.

يقول أوسوريو: "لقد فوجئنا برؤية الأورام تمتلئ بالخلايا المناعية - بما في ذلك أنواع مختلفة من الخلايا الشجيرية، والخلايا التائية، والخلايا البائية الناضجة - التي شكلت تجمعات تشبه العقدة الليمفاوية".

وأضاف: "يخلق الدواء بيئة مناعية دقيقة داخل الورم، ويستبدل الورم بشكل أساسي بهذه الهياكل الليمفاوية الثالثة".

تحسين العلاج المناعي

أثارت هذه النتائج عددًا من التجارب السريرية الأخرى.

تدرس هذه التجارب، سواءً في المرحلة الأولى أو الثانية، تأثير 2141-V11 على أنواع محددة من السرطان، بما في ذلك سرطان المثانة، وسرطان البروستاتا، وورم الأرومة الدبقية، وهي جميعها سرطانات عدوانية يصعب علاجها.

وقد شارك في هذه الدراسات ما يقرب من 200 شخص.

ستساعد هذه الدراسات في توضيح سبب استجابة بعض المرضى لـ 2141-V11 وعدم استجابة البعض الآخر له - وكيفية تغيير ذلك.

على سبيل المثال، كان لدى المريضين المشاركين في التجربة السريرية، اللذين اختفى السرطان منهما، استنساخ مرتفع للخلايا التائية - وهي الخلايا القاتلة الرئيسية للخلايا السرطانية - عندما بدءا الدراسة.

كقاعدة عامة، يستجيب للعلاج المناعي ما بين 25% و30% فقط من المرضى، لذا يتمثل التحدي الأكبر في هذا المجال في تحديد المرضى الذين سيستفيدون منه.