كيف يُعيد الورم الليمفاوي برمجة الجينوم البشري؟

الانتقالات هي أخطاء كروموسومية تُعرف بـ"النسخ واللصق"، وتُسبب العديد من الأورام اللمفاوية، وهي نوع من سرطان الدم، وسادس أكثر أنواع السرطان شيوعًا.

ويشمل ذلك لمفومة الخلية الوشاحية، وهي نوع فرعي نادر ولكنه عدواني يُشخَّص لدى حوالي واحد من كل 100 ألف شخص سنويًا.

من المعروف أن عمليات النقل الجيني تُثير السرطان عن طريق تغيير نشاط الجينات القريبة من نقاط الانقطاع التي تنفصل فيها الكروموسومات وتتصل مجددًا.

على سبيل المثال، قد تُقطع عملية النقل الجيني جينًا إلى نصفين عن طريق الخطأ، مما يُضعف نشاطه، أو يُنتج بروتينات هجينة جديدة تُساعد على تعزيز السرطان.

أظهرت دراسة نُشرت في مجلة أبحاث الأحماض النووية طريقةً جديدةً تُعزز بها عمليات النقل الجيني الإصابة بالسرطان.

يجذب النقل الجيني، الذي يُلاحظ عادةً في ليمفوما الخلية الوشاحية، عنصرًا تنظيميًا قويًا إلى منطقة جديدة من الجينوم البشري، حيث يسمح موقعه الجديد بتعزيز نشاط 50 جينًا في آنٍ واحد.

يُظهر اكتشاف آلية إعادة برمجة الجينوم هذه أن التركيز التقليدي على الجينات القليلة عند نقاط الانقطاع الكروموسومي محدودٌ جدًا.

كما تُوسّع الدراسة بشكل كبير قائمة الأهداف الدوائية المحتملة لسرطان الغدد الليمفاوية في الخلايا الردائية ، والذي لا يوجد له علاج معروف.

تقول الدكتورة رينيه بيكمان، المؤلفة المراسلة للدراسة: "لم نتوقع أن نرى انتقالًا واحدًا يعزز التعبير الجيني لما يقرب من 7% من جميع الجينات على كروموسوم واحد، فتأثيرات هذا الاضطراب أكبر بكثير من المتوقع، كما أنها تُحدد جينات جديدة مُحفزة للسرطان، يمثل كل منها هدفًا علاجيًا محتملًا جديدًا".

ليمفوما الخلية الردائية

في ليمفوما الخلية الردائية، تتبادل قطعة من الكروموسوم 14 مكانها مع قطعة من الكروموسوم 11.

أظهرت أبحاث سابقة أن تعزيز التعبير الجيني لجين CCND1 وحده لا يكفي لبدء تكوّن ليمفوما الخلية الوشاحية.

لفهم السبب، أنشأ العلماء أولًا انتقالات جينية في الخلايا في طبق، واستخدموا تقنية كريسبر لمحاكاة انكسار الكروموسومات الدقيق الذي لوحظ لدى المرضى.

وقال الباحثون: "لقد قمنا ببناء نظام لتوليد انتقالات في الخلايا البائية السليمة، ولأن هذه الخلايا مُهندسة وراثيًا، يُمكننا إجراء تجارب غير ممكنة من الناحية التقنية أو الأخلاقية على أنسجة المرضى، مما يجعلها نموذجًا مفيدًا للغاية للمرض المبكر".

كشفت التجارب أن أكثر من 50 جينًا على طول الكروموسوم الحادي عشر بأكمله كانت أكثر نشاطًا بكثير بعد عملية النقل. أثر النقل على نشاط الجينات عبر 50 مليون زوج قاعدي، وهي مساحة أكبر بكثير مما كان يُعتقد سابقًا.

كشفت طريقة طي الحمض النووي داخل الخلايا المعدلة وراثيا عن السبب وراء تأثير عملية النقل على العديد من الجينات في وقت واحد.

حلقات الحمض النووي داخل الخلايا، إنها ما يُقرّب قطعتين من الحمض النووي، متباعدتين في فضاء ثنائي الأبعاد، من بعضهما البعض في فضاء ثلاثي الأبعاد. يجذب هذا الانتقال مُعزّز هرمون النمو القوي إلى حلقة موجودة مسبقًا، مما يضعه في موقع تحكم متميز، مما يُمكّنه من التأثير على نطاق واسع على عشرات الجينات في آن واحد، كما توضح الدكتورة آنا أونسينز، المؤلفة الرئيسية للدراسة.

من المثير للاهتمام أن معظم الجينات المتأثرة بالمعزز لم تكن صامتة في البداية. فمعزز IGH ببساطة يزيد نشاطها.

قد يفسر هذا الفارق البيولوجي سبب اختلاف نتائج عملية النقل نفسها في أنواع الخلايا المختلفة أو مراحل النمو المختلفة، فالجينات النشطة بالفعل هي فقط التي تُعزز.

قد تؤدي هذه النتائج إلى استراتيجيات جديدة للكشف المبكر عن أورام الخلايا اللمفاوية الوشاحية.

ويخطط مؤلفو الدراسة في المرحلة التالية لدراسة كيفية مساهمة الجينات التي تم تحديدها حديثًا في بدء وتطور الورم الليمفاوي.