دواء لزيادة قدرة الخلايا المناعية على مقاومة تلف الحمض النووي

توصلت دراسة أجراها باحثون إلى أن جرعة منخفضة من الراباميسين تعمل كحامي جينومي في الخلايا المناعية البشرية المتقدمة في السن، مما يقلل من تلف الحمض النووي.

الهدف الميكانيكي للراباميسين (mTOR) هو مسار إشارات مركزي يُنظّم ويُنسّق نمو الخلايا، وأيضها، وبقائها استجابةً للإشارات البيئية.

يُساعد الخلايا على دمج إشارات عوامل النمو، والمغذيات، والإجهاد للتحكم في حالتها البنائية (البناء) أو الهدمية (التحلل).

تُراكم أجهزة المناعة المُتقدمة في السن تلف الحمض النووي المرتبط بالشيخوخة المناعية.

راباميسين

راباميسين دواء يُثبط مسار mTOR، طُوّر في الأصل لزراعة الأعضاء لمنع الرفض المناعي، وقد وجدت أبحاث سابقة أن الراباميسين، بجرعات غير مثبطة للمناعة، يُمكنه تخفيف شيخوخة الخلايا.

في الدراسة التي نُشرت على خادم bioRxiv للطباعة المسبقة، "يمارس راباميسين تأثيراته الوقائية في الجهاز المناعي البشري المتقدم في السن من خلال تعزيز المرونة ضد تلف الحمض النووي"، جمع الباحثون بين اختبارات تلف الحمض النووي في المختبر في الخلايا التائية البشرية، والتحليل خارج الجسم الحي للمجموعات المناعية المرتبطة بالعمر، وتجربة عشوائية أحادية التعمية خاضعة للتحكم الوهمي في كبار السن لاختبار ما إذا كان تثبيط mTOR بجرعات منخفضة يعزز استقرار الجينوم ويحد من الشيخوخة الناجمة عن تلف الحمض النووي.

تم توزيع 9 مشاركين من الذكور الأكبر سناً (65-75 عامًا) بشكل عشوائي في تجربة عشوائية أحادية التعمية وخاضعة للعلاج الوهمي لتلقي 1 ملجم / يوم من راباميسين، أو دواء وهمي لمدة 4 أشهر، مع أخذ عينات من خلايا الدم المحيطية أحادية النواة (PBMCs) عبر نقاط زمنية متعددة.

قام الباحثون بتنشيط خلايا الدم المحيطية أحادية النواة البشرية باستخدام مضادات CD3 وCD28 لمدة 3 أيام، وأحدثوا تلفًا حادًا في الحمض النووي باستخدام الزيوسين لمدة ساعتين أو بيروكسيد الهيدروجين لمدة 15 دقيقة، ثم قيّموا التعافي بعد أربع و24 ساعة.

تلقت مزارع خلايا الدم المحيطية أحادية النواة جرعة منخفضة من الراباميسين 10 نانومولار قبل وأثناء وبعد التعرض للسموم الجينية، مع ضوابط متوازية.

أدى تلف الحمض النووي إلى جذب الخلايا التائية البشرية إلى إشارات تلف الحمض النووي التي بلغت ذروتها بعد أربع ساعات وهدأت بعد 24 ساعة، جنبًا إلى جنب مع الارتفاع في إنذارات نقاط التفتيش وبروتينات الإجهاد p53 وp21 (مثبط السيكلين كيناز الذي يتحكم فيه p53 وعلامة على الشيخوخة الناجمة عن تلف الحمض النووي).

خفّض الراباميسين وحاصر mTOR ثانٍ إشارة الضرر الرئيسية وإشارة قراءة المسار، حيث خفّض الراباميسين جينات p53 وp21 بعد أربع ساعات، وأكثر بعد 24 ساعة.

عند إعطاء الراباميسين قبل أو أثناء أو بعد التعرض للزيوسين (العلاج المُدمّر للحمض النووي)، خفّض إشارة الضرر (γH2AX) في الخلايا التائية CD4.

دفع الزيوسين الخلايا من وضع نسخ الحمض النووي نحو الاستعداد للانقسام. لم يؤثر الراباميسين على هذا المزيج من الأطوار بين الخلايا التالفة. لم ينخفض ​​إنتاج البروتين مع الراباميسين أثناء التلف أو بعده.

أظهرت الخلايا التي تحمل ضررًا أكبر انخفاضًا في الالتهام الذاتي، وهي عملية إعادة تدوير وقائية، كما أن عرقلة الالتهام الذاتي زادت من إشارات التلف.

قطع الراباميسين هذه الإشارات حتى مع الحصار، وزاد أيضًا من الالتهام الذاتي.

أظهر اختبار كسر الحمض النووي انخفاضًا في حدوث الكسر مع الراباميسين من 0 إلى 24 ساعة بعد الإصابة.

تحسنت معدلات البقاء على قيد الحياة بنسبة 20% تقريبًا مع التعرض للزيوسين وحده، مقابل أكثر من 60% مع الراباميسين بعد 24 ساعة.

بعد 4 أشهر من استخدام الراباميسين، انخفض مستوى بروتين p21 في معظم المجموعات المناعية الفرعية، بينما ارتفع مستوى بروتين p53، وانخفضت العلامات المثبطة KLRG1 وNKG2A وLAG3، مع ثبات مستوى بروتين PD-1.

خلص المؤلفون إلى أن الراباميسين يوفر حماية جينومية مباشرة في الخلايا المناعية البشرية وقد يدعم الشيخوخة الصحية، ويقدم فوائد بعد التعرض للإشعاع السريري، ويمكنه حتى معالجة المخاطر الناجمة عن الإشعاع الكوني أثناء السفر إلى الفضاء لفترات طويلة.