تشخيصات وعلاجات جديدة لمرض التصلب الجانبي الضموري والخرف

يبدو المرضان العصبيان التنكسيان مختلفين تمامًا، إذ يؤثر التصلب الجانبي الضموري (ALS)، المعروف أحيانًا بمرض لو جيريج، على العضلات، مما يؤدي في النهاية إلى شلل المصابين به.

أما الخرف الجبهي الصدغي (FTD)، الذي تصدّر عناوين الأخبار مؤخرًا، فهو شكل من أشكال الخرف يمكن أن يُغيّر شخصية الشخص ويحرمه من قدرته على فهم اللغة.

ولكن تبين أن مرض التصلب الجانبي الضموري (ALS) ومرض الضمور الجبهي الصدغي لديهما الكثير من القواسم المشتركة على المستوى الجزيئي، ويعتقد الباحثون في مبادرة نايت لمرونة الدماغ في معهد وو تساي لعلوم الأعصاب في جامعة ستانفورد أن العلاج لأي من الاضطرابين سوف يساعد في نهاية المطاف المرضى الذين يعانون من كلتا الحالتين.

كان زميل أبحاث ما بعد الدكتوراه في مرونة الدماغ يي زينج، ومرشده أستاذ العلوم الأساسية في جامعة ستانفورد للطب وأستاذ علم الوراثة آرون جيتلر، ومختبر جيتلر يعملون لبعض الوقت لفهم هذه الروابط بشكل أفضل، ونشروا مؤخرًا دراسة في مجلة Nature Neuroscience حول ما يحدث عندما يتعطل بروتين رئيسي مرتبط بمرض التصلب الجانبي الضموري والضمور الجبهي الصدغي.

وفي ما يلي مقابلة أجريت مع زينج للحديث عن ما يشترك فيه مرض التصلب الجانبي الضموري (ALS) ومرض الضمور الجبهي الصدغي (FTD)، وأحدث أبحاثه، وما هي التشخيصات والعلاجات التي قد تظهر في المستقبل، وفق ما نشره موقع ميديكال إكسبريس.

كيف يرتبط هذان المرضان؟

نعم، تختلف هذه الأمراض سريريًا اختلافًا كبيرًا. يؤثر التصلب الجانبي الضموري (ALS) بشكل أساسي على الحركة، مسببًا ضعفًا عضليًا تدريجيًا وشللًا، بينما يؤثر التصلب الجبهي الصدغي على السلوك والشخصية واللغة.

تحقق هذا الإنجاز عام 2006 عندما فحص الباحثون أنسجة الدماغ والحبل الشوكي من مرضى بعد وفاتهم. واكتشفوا أن البروتين نفسه، TDP-43، يُشكل تكتلات غير طبيعية في كلا المرضين، وكان هذا ملحوظًا لأنه كشف عن أن هذين المرضين، اللذين يبدوان مختلفين، يشتركان في نفس المشكلة الجزيئية الكامنة.

ما زاد من أهمية هذا الأمر هو شيوعه: تُوجد تكتلات TDP-43 في حوالي 97% من حالات التصلب الجانبي الضموري (ALS) وما يصل إلى 50% من حالات التصلب الجبهي الصدغي.

نفهم الآن أن هذه الأمراض تتفاوت في طيفها - فبعض المرضى يُظهرون أعراضًا لكليهما، وبعض العائلات لديها أفراد يُصابون بالتصلب الجانبي الضموري، بينما يُصاب آخرون بالتصلب الجبهي الصدغي نتيجةً لنفس الطفرة الجينية.

يعتمد ظهور المرض على مناطق الدماغ الأكثر تأثرًا - الخلايا العصبية الحركية في النخاع الشوكي في التصلب الجانبي الضموري (ALS) مقابل الفصين الجبهي والصدغي في الدماغ في التصلب الجبهي الصدغي (FTD).

وقد غيّر هذا الأساس الجزيئي المشترك هذا المجالَ جذريًا، لأن العلاجات التي تستهدف خلل TDP-43 قد تُفيد كلتا الحالتين.

ماذا يفعل TDP-43؟

حمضك النووي أشبه بكتاب طبخٍ مُحكمٍ مُغلقٍ داخل النواة. لتصنيع البروتينات، تُنسخ الخلايا أولًا وصفاتٍ من الحمض النووي إلى الحمض النووي الريبوزي (RNA)، لكن هذه مُسوداتٌ أوليةٌ تحتاج إلى تعديلٍ قبل استخدامها.

اعتبر TDP-43 رئيس تحرير في هذه العملية. فهو يؤدي وظيفتين أساسيتين:

أولاً: يُحدد الأجزاء التي يجب الاحتفاظ بها وتلك التي يجب إزالتها، من خلال عملية تُسمى الربط. تحتوي الجينات على أجزاء مفيدة تُسمى إكسونات، وأجزاء غير ضرورية تُسمى إنترونات.

يُساعد TDP-43 على إزالة الإنترونات وربط الإكسونات بالترتيب الصحيح، مثل إزالة الفقرات غير المرغوب فيها وربط الفقرات الجيدة.

ثانيًا: وهذا ما ركزت عليه دراستنا - يُحدد TDP-43 مكان نهاية رسالة الحمض النووي الريبوزي، من خلال عملية تُسمى تعدد الأدينيلات، تخيل الأمر كما لو كنتَ تُحدد مكان وضع النقطة في نهاية الجملة. وضع النقطة في المكان الخطأ يُغير المعنى تمامًا.

عندما يتوقف TDP-43 عن العمل بشكل صحيح في مرضي ALS وFTD، تسوء قرارات التحرير هذه. تُدرج الأجزاء الخاطئة، وتنتهي الرسائل في أماكن خاطئة، وتبدأ الخلايا العصبية بالتعطل وتموت في النهاية.

كيفية حدوث الخطأ في هذه العملية

قبل عملنا، حقق الباحثون عدة اكتشافات مهمة. أولًا، لدى مرضى التصلب الجانبي الضموري (ALS) والضمور الجبهي الصدغي (FTD)، يغادر TDP-43 نواة الخلية حيث يعمل عادةً، مُشكلًا تكتلات سامة في السيتوبلازم.

هذا يُسبب مشكلتين: يتخلى المُحرر عن موقعه، فلا يُحرر mRNA بشكل صحيح، وهذه التكتلات نفسها سامة للخلية.

ثانيًا، عندما يكون TDP-43 مختلًا وظيفيًا، تُدرج الخلايا إكسونات "غامضة" في رسائل الحمض النووي الريبوزي (RNA) الخاصة بها - وهي أجزاء من الحمض النووي الريبوزي كان يجب استبعادها. يبدو الأمر كما لو أن المحرر قد اختفى، فتظهر فقرات غير مرغوب فيها في النسخة النهائية.

عند إدراج الإكسونات الغامضة، تؤدي رسائل الحمض النووي الريبوزي المعيبة هذه إلى بروتين أقل فعالية.

عندما بدأنا عملنا، كان التركيز في هذا المجال منصبًّا بشدة على عملية الربط الجيني كنتيجة رئيسية لفقدان TDP-43. كانت هناك قائمة متزايدة من الجينات ذات الإكسونات الغامضة، وكان الباحثون يطورون علاجات لإصلاح عيوب الربط الجيني المحددة هذه.

في الوقت نفسه، كانت هناك تلميحات إلى أن TDP-43 قد يؤثر أيضًا على نقطة نهاية رسالة الحمض النووي الريبوزي.

ومع ذلك، لم يُجرِ أحد دراسة منهجية لمدى انتشار أو أهمية هذه التغيرات في تعدد الأدينيلات. وهذه هي الفجوة التي سعينا إلى سدّها.

ما نعلمه عن الأدينيلات

كنتُ أظن أننا لم نرصد سوى جزء من المشكلة - وهو جزء الربط - ولا يُمكن تطوير علاجات فعّالة إذا أغفلنا جزءًا منها، ثم سألنا عما إذا كان فقدان TDP-43 يؤثر بشكل كبير على تعدد الأدينيلات.

إذا كان الأمر كذلك، فكم عدد الجينات؟ وهل تُساهم في المرض؟ لدراسة هذا، استخدمنا تسلسل النهاية 3'، الذي يُحدد بدقة أين ينتهي كل حمض نووي ريبي، كما لو كان لدينا إحداثيات نظام تحديد المواقع العالمي (GPS) بدلاً من خريطة عامة.

اكتشفنا أن خلل TDP-43 يُسبب عيوبًا واسعة النطاق في تعدد الأدينيلات في مئات الجينات، كاشفًا عن بُعد جديد في معالجة الحمض النووي الريبوزي (RNA) في مرضي ALS وFTD.

تؤثر هذه التغيرات على جينات أساسية للخلايا العصبية، وجينات مرتبطة بالفعل بالمرض.

الأهم من ذلك، تحققنا من صحة هذه التغيرات في عينات من المرضى، مؤكدين حدوثها لدى مرضى حقيقيين.

ميكانيكيًا، وجدنا أن قوة ارتباط TDP-43 ومكان ارتباطه بالحمض النووي الريبوزي (RNA) لهما أهمية.

أكثر ما يثير حماسي هو هذا التقارب، ثلاثة مختبرات مستقلة - مختبرنا ومختبران آخران - نشرت نتائجها في وقت واحد باستخدام مناهج مختلفة، لكنها توصلت إلى نفس النتيجة الأساسية.

معًا، بدأنا نرى صورة أكثر اكتمالًا لخلل جين TDP-43.

لسنوات، كنا نعلم أنه يسبب عيوبًا في الربط - حيث يفشل المحرر في إزالة الفقرات غير المرغوب فيها.

الآن، نعلم أنه يسبب عيوبًا في تعدد الأدينيلات - حيث يفشل في وضع النقطة بشكل صحيح. يؤثر كلاهما على مئات الجينات الضرورية لبقاء الخلايا العصبية.

تُعد هذه الاكتشافات خطوات كبيرة نحو فهم كيف يؤدي فقدان هذا المحرر الرئيسي إلى التنكس العصبي.

هل يُمكننا الآن تصميم أدوية لعلاج هذه الأمراض؟

تساهم هذه النتائج في تقدم هذا المجال بطرق مهمة، رغم أننا بحاجة إلى أن نكون واقعيين بشأن الجداول الزمنية.

من المُحتمل أن تُساعد هذه الاكتشافات، على وجه السرعة، في تطوير مؤشرات حيوية أفضل. يحتاج هذا المجال بشدة إلى طرق للكشف عن أمراض TDP-43 وتتبعها لدى المرضى الأحياء.

قد تُساعد هذه التغيرات في تعدد الأدينيلات في تشخيص أمراض TDP-43 إذا استطعنا رصدها في عينات مُتاحة مثل السائل الشوكي، أو تتبع تطور المرض مع مرور الوقت، أو قياس ما إذا كانت العلاجات التجريبية تُعيد وظيفة TDP-43 بالفعل.

تُعد هذه الإمكانية في مجال المؤشرات الحيوية مثيرة للاهتمام بشكل خاص لأنها أسهل تحقيقًا من التطبيقات العلاجية.

لتطوير علاجات، تُوسّع هذه النتائج فهمنا لما يجب معالجته. لقد حددنا الآن مئات الجينات التي تُعاني من عيوب في تعدد الأدينيلات، بالإضافة إلى مشاكل الربط المعروفة.

تُساعدنا هذه الصورة الأشمل لخلل جين TDP-43 على فهم النطاق الكامل للمشكلة، وهو أساسٌ أساسي لتطوير علاجات فعّالة، مع أن ترجمة هذه المعرفة إلى علاجات ستستغرق وقتًا وجهدًا كبيرين.

الأمر الأكثر إثارةً للاهتمام بالنسبة لي هو أننا كنا نعلم منذ عقدين أن TDP-43 يتعطل في مرضي التصلب الجانبي الضموري (ALS) والضمور الجبهي الصدغي (FTD).

وقد فهمنا مؤخرًا أنه يسبب عيوبًا في الربط. والآن نعلم أن عيوب تعدد الأدينيلات منتشرة على نطاق واسع أيضًا.

بدأنا نرى صورةً أكثر اكتمالًا لكيفية إتلاف خلل TDP-43 للخلايا العصبية، والحصول على هذه الصورة الكاملة ضروريٌّ لتطوير حلول.