تحديد أهداف جديدة للعلاج المناعي للورم الأرومي الدبقي

الورم الأرومي الدبقي هو أكثر أنواع سرطان الدماغ شيوعًا لدى البالغين، وعادةً ما تكون عواقبه سريعة ومميتة.

بعد تلقي العلاج القياسي (الجراحة متبوعة بالعلاج الإشعاعي والكيميائي)، لا يتجاوز معدل البقاء على قيد الحياة لأكثر من 15 شهرًا نصف المرضى، بينما لا تتجاوز نسبة البقاء على قيد الحياة لأكثر من خمس سنوات 5%.

استكشف الباحثون مثبطات نقاط التفتيش المناعية كسبيل لتعزيز معدلات البقاء على قيد الحياة لمرضى الورم الأرومي الدبقي.

يعمل هذا النوع من العلاج المناعي، الذي أثبت فعاليته ضد أنواع مختلفة من الأورام، على تعطيل مفتاح جزيئي يمنع الخلايا التائية من مهاجمة الخلايا السرطانية، مما يُمكّن جهاز المناعة لدى المريض من القضاء على الورم.

مع ذلك، يتميز الورم الأرومي الدبقي بمقاومة غير عادية لهجوم الخلايا التائية، مما يجعل مثبطات نقاط التفتيش المناعية غير فعالة، والسبب هو نوع مختلف من الخلايا المناعية، وهي البلاعم، التي يتم استقطابها إلى الأورام، حيث تدعم نمو الورم بينما تثبط قدرة الخلايا التائية على التسلل إلى الأورام ومهاجمتها.

تأثير الخلايا البلعمية على نمو الورم

استخدم فريق من الباحثين أدوات متطورة لتحديد خصائص المناعة لرسم خريطة لكيفية تطور الخلايا البلعمية من خط دفاع أول ضد السرطان ومسببات الأمراض الأخرى إلى درع يحمي الورم الأرومي الدبقي - بالإضافة إلى كيفية تحول خلايا الورم نفسها من خلال هذا التفاعل.

وقد نُشرت الدراسة في مجلة أبحاث السرطان.

وقال وايت: "إن النظر إلى التطور المشترك لكلا نوعي الخلايا أمر أساسي".

يشبه الأمر إلى حد ما ما يحدث عندما تنتقل عائلة جديدة إلى حي جديد: تتغير حياة أفراد الأسرة، وكذلك الديناميكيات الاجتماعية للأشخاص المحيطين بهم.

سواء كنت تخلط بين أشخاص أو خلايا، فلن تتمكن من التنبؤ بكيفية تفاعلهم، حتى لو كنت تعرفهم جيدًا.

وقال يوفي كوي: "من خلال النظر إلى ما يحدث عندما تنتقل الخلايا البلعمية إلى الورم، يمكننا ملاحظة تغييرات في كلا النوعين من الخلايا التي لا يمكننا رؤيتها بطريقة أخرى".

وأضاف: "لقد تمكنا من تحديد أهداف جديدة لكل من الورم الأرومي الدبقي والخلايا البلعمية التي يمكن استخدامها لتطوير علاجات، والتي عند تقديمها بالاشتراك مع مثبطات نقاط التفتيش المناعية، تعالج الورم الأرومي الدبقي بشكل أكثر فعالية".

كما هو الحال في أنواع السرطان الأخرى، تلعب البلاعم دورًا محوريًا في تطور الورم الأرومي الدبقي ومقاومته للعلاجات المناعية.

في النماذج المختبرية، وُجد أن تثبيط نشاط البلاعم المرتبطة بالورم يُبطئ نمو الورم الأرومي الدبقي، لكن هذا النجاح لم يُترجم إلى دراسات على المرضى من البشر.

على الرغم من أن الاستراتيجية العامة لاستهداف الخلايا البلعمية المرتبطة بالورم الأرومي الدبقي واعدة، إلا أنه يجب تحديد أهداف جديدة - مستمدة من نماذج تعيد إنتاج تفاعلات الخلايا في أورام المرضى بدقة أكبر.

أحد أساليب اكتشاف هذه الأهداف هو تخصص مختبر وايت: تحليل الببتيدات المناعية للخلايا - وهي مجموعات المستضدات المعروضة على أسطح الخلايا السرطانية والبلعميات وأنواع أخرى كثيرة من الخلايا.

تُعدّ المستضدات المعروضة على سطح الخلية نافذةً تُطلّ على حالتها الداخلية: إذ تنشأ هذه المستضدات من البروتينات التي تُنتجها الخلية أثناء قيامها بوظائفها المختلفة واستجابتها لبيئتها.

ومن خلال الارتباط بهذه المستضدات السطحية، تستطيع الخلايا التائية وغيرها من الخلايا المناعية مراقبة الخلايا بحثًا عن أي خلل وظيفي والاستجابة له.

قام مختبر وايت بتطوير أساليب متطورة لتحديد خصائص الببتيد المناعي، حيث يجمع بين أساليب مثل الكروماتوغرافيا السائلة وقياس الطيف الكتلي لعزل مستضدات سطح الخلية - في هذه الحالة، من خلايا الورم الأرومي الدبقي وخلايا البلاعم المزروعة بشكل منفصل ومعاً - وتحديد التغيرات في التعبير بمرور الوقت.

حدد الباحثون أكثر من 800 ببتيد في البلاعم، ازداد أو انخفض تعبيرها عند زراعتها مع خلايا الورم الأرومي الدبقي.

وقد اشتقّت الببتيدات التي شهدت أكبر زيادة في التعبير عند الزراعة المشتركة من 33 بروتينًا مصدريًا، معظمها مرتبط بإشارات السيتوكينات التي تعزز شراسة الورم وتثبط الاستجابة المناعية له.

كما تأثر عرض المستضدات على خلايا الورم الأرومي الدبقي بتفاعلاتها مع البلاعم. وارتبطت هذه المستضدات ببروتين Rho GTPase، وهو بروتين إشاري ينتمي إلى عائلة Ras، وهي فئة من البروتينات التي تُصاب بطفرات في 30% من جميع أنواع السرطان.

تُهيئ التغيرات في التعبير عن بروتين Rho GTPase الخلايا لتطوير سمات مميزة للسرطان، مثل طول عمر الخلية، والنمو غير الطبيعي، والانتشار.

وكشفت دراسة خصائص المستضدات في خلايا الورم الأرومي الدبقي المزروعة مع خلايا أخرى عن زيادة في التعبير عن أكثر من 40 مستضداً مرتبطاً ببروتين Rho GTPase مقارنةً بخلايا الورم المزروعة بشكل منفرد.

قارن الباحثون التغيرات في التعبير عن المستضدات في الخلايا البلعمية الكبيرة وخلايا الورم الأرومي الدبقي المزروعة مع ملامح الببتيد المناعي لنماذج الفئران وعينات الأورام البشرية، ووجدوا أن الأنماط التي لوحظت في زراعة الخلايا تترجم إلى نماذج حيوانية، وربما إلى المرضى.

اختار الباحثون ستة مستضدات أظهرت زيادة في التعبير إما في خلايا الورم الأرومي الدبقي أو في البلاعم لاختبارها كأهداف علاجية، وطوروا علاجًا مناعيًا محفزًا قائمًا على الحمض النووي الريبوزي المرسال لكل مستضد.

بعد معالجة الفئران المصابة بالورم الأرومي الدبقي، أظهرت الأورام تباطؤًا ملحوظًا في النمو بشكل عام، وفي بعض الحالات، تم استئصالها تمامًا.

أبحاث العلاج المناعي

في العمل المستقبلي، يخطط الفريق لاستخدام تقنيات تحديد خصائص الببتيد المناعي لتوصيف الخلايا المتغصنة المزروعة بشكل مشترك، والتي تسترجع البروتينات من الخلايا السرطانية وتقدمها إلى الخلايا التائية كمستضدات، بالإضافة إلى استكشاف عرض المستضد للخلايا في النماذج الحية لورم الأرومة الدبقية.

يقول كوي: "تُظهر هذه الدراسة إمكانات تحليل مستضدات سطح الخلية".

ويضيف: "بفضل الدقة الكمية والقدرة على تحديد نوع الخلية، يمكن استخدام نهجنا لتصميم علاجات مناعية محسّنة ضد أنواع عديدة من السرطان وأمراض أخرى".