تحديد نقطة ضعف علاجية لدى المصابين ببعض أنواع سرطان الثدي

كشفت دراسة جديدة عن وجود نقطة ضعف علاجية لدى المرضى المصابين بنوع فرعي عدواني من سرطان الثدي ثلاثي السلبية.

أظهرت الدراسة، التي نُشرت في مجلة Science Translational Medicine، والتي قادها الدكتور خندان كيومارسي، أن التثبيط المتزامن لـ ATR و PKMYT1 يؤدي إلى نوع من موت الخلايا في نماذج سرطان الثدي التي تعاني من نقص Rb1.

باستخدام التنميط الجينومي والبروتيوميات وزرع الأورام المشتقة من المرضى، وجد الباحثون أن فقدان Rb1 - وهو جين مهم لانقسام الخلايا الطبيعي - يعطل عمليات إصلاح الحمض النووي ويجبر الخلايا السرطانية على الاعتماد على مسارات ATR وPKMYT1 للبقاء على قيد الحياة، مما يخلق نقطة ضعف يمكن استهدافها بشكل انتقائي.

قال كيومارسي: "هذا اكتشافٌ رائد، فالأورام التي تعاني من نقص في بروتين Rb1 لا تستجيب لمثبطات CDK4/6 لأنها تعتمد على Rb1 لتنظيم انقسام الخلايا، ولكن هذا النقص نفسه يجعلها عرضةً لتثبيط ATR وPKMYT1. وبات بإمكاننا الآن تحديد المرضى الذين قد يستفيدون من استراتيجية علاجية مختلفة تمامًا".

تثبيط مشترك لبروتينين

تُظهر الدراسة أن التثبيط المتزامن لبروتيني ATR وPKMYT1 - وهما بروتينان ضروريان للحفاظ على استقرار الجينوم أثناء انقسام الخلايا - يحفز موت الخلايا في سرطانات الثدي التي تعاني من نقص Rb1.

ومن خلال حجب مساري الإصلاح هذين، يُعيق العلاج قدرة الخلية السرطانية على تصحيح أخطاء الحمض النووي، مما يؤدي إلى تلف كارثي في ​​الحمض النووي، وموت الخلايا المبرمج، وانكماش الورم، وتحسين معدل البقاء على قيد الحياة في النماذج ما قبل السريرية.

يمنع بروتين Rb1 عادةً انقسام الخلايا غير المنضبط ويساعد في الحفاظ على سلامة الجينوم.

عند فقدان Rb1، تتراكم أخطاء الحمض النووي في الخلايا بسرعة أكبر وتصبح عرضة للتحول الخبيث.

كما تقاوم هذه الأورام مثبطات CDK4/6 لأن العلاج يعتمد على سلامة مسار Rb1 لإيقاف دورة الخلية.

إن الآلية نفسها التي تُسهّل حدوث الطفرات هي التي تُسبب الضعف. فبينما قد تؤدي طفرات الحمض النووي إلى الإصابة بالسرطان، تحتاج الخلايا السرطانية أيضًا إلى التكاثر، وإذا تراكمت لديها طفرات كثيرة أثناء التكاثر، فإنها تفقد قدرتها على العمل.

يُعرف استخدام مُثبِّطٍ للتسبب في ذلك عمدًا باسم "القتل الاصطناعي".

من خلال تثبيط بروتيني ATR وPKMYT1، وهما بروتينان مهمان أيضًا لإصلاح الطفرات في الحمض النووي، تُحدث هذه الاستراتيجية تراكمًا للطفرات، مما يؤدي إلى موت الخلايا وانكماش الورم في نهاية المطاف.

في هذه الدراسة، أدى استهداف هذه المسارات إلى انكماش الورم وزيادة معدل البقاء على قيد الحياة في النماذج ما قبل السريرية.

من أبرز جوانب هذه الدراسة أهميتها السريرية على المدى القريب. فقد خضعت بالفعل عدة مثبطات لـ ATR وPKMYT1 لتجارب سريرية وحصلت على تصنيف المسار السريع من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية.

تُعدّ تجربة MYTHIC من المرحلة الأولى، التي يقودها باحثون من مركز إم دي أندرسون للسرطان، مثالاً على التجارب التي تختبر بالفعل فعالية هذا المزيج الدوائي لعلاج طفرات معينة في الأورام الصلبة، ويمكن أن تُسهم النتائج الحالية بشكل مباشر في تطوير استراتيجيات المؤشرات الحيوية القائمة على بروتين Rb1 لتحديد المرضى الأكثر ترجيحاً للاستفادة من تثبيط ATR/PKMYT1 المزدوج.

وقال كيومارسي: "إلى جانب استراتيجية الجمع هذه، تُظهر دراستنا أيضًا أن نقص Rb1 يتنبأ بالحساسية للعلاجات الأخرى التي تتلف الحمض النووي، مثل العلاج الكيميائي والإشعاعي".

وأضاف: "إن دمج حالة Rb1 في عملية صنع القرار السريري يمكن أن يساعد في تصميم خطط علاجية أكثر فعالية ومخصصة لهؤلاء المرضى".