اكتشاف جديد قد يزيد خطر الإصابة بسرطان الغدد الليمفاوية

تُنتج خلايا مناعية تُسمى الخلايا البائية أجسامًا مضادة تُحارب البكتيريا والفيروسات والمواد الغريبة الأخرى، وخلال استعدادها لهذه المعركة، تعود الخلايا البائية مؤقتًا إلى حالة أكثر مرونة في العقد اللمفاوية.

يأتي ذلك وفقًا لدراسة ما قبل سريرية جديدة أجراها باحثون من كلية طب وايل كورنيل.

قد تُساعد هذه النتائج في تفسير كيفية تطور العديد من الأورام اللمفاوية من الخلايا البائية الناضجة بدلًا من الخلايا الجذعية، كما هو الحال في العديد من أنواع السرطان الأخرى، وتُرشد الباحثين في تطوير علاجات أفضل.

تكشف الدراسة، المنشورة في مجلة Nature Cell Biology، عن مفارقة: فبينما تستعد الخلايا البائية الناضجة لإنتاج الأجسام المضادة، وهي عملية متخصصة للغاية، فإنها تكتسب مؤقتًا مرونة، وهي سمة عادةً ما تقتصر على الخلايا الجذعية غير المتخصصة.

وتحقق ذلك من خلال محو جزئي لخصائصها البائية وتفعيل برامج شبيهة بالخلايا الجذعية، والتي تكون عادةً غير نشطة في الخلايا الناضجة والمتمايزة.

هذه تغييرات فوق جينية، أي أن تغليف الحمض النووي يتم تعديله لتنظيم نشاط الجينات دون تغيير المعلومات الوراثية نفسها، وبالتالي، تستطيع الخلايا تفعيل هذه التغييرات أو تعطيلها حسب الحاجة.

وقالت الدكتورة إيفي أبوستولو: "تعتمد الأورام اللمفاوية في الغالب على الطفرات الجينية، لكن دراستنا تشير إلى أن بعض هذه الطفرات يمكن أن تستفيد من هذه المرونة اللاجينية لدفع نمو الورم وقدرته على البقاء".

كما شاركت الدكتورة لوريان سكورزيك، في قيادة العمل بالتعاون مع الدكتور آري ميلنيك.

ينبوع شباب الخلايا البائية

بعد أن تتعرض الخلايا البائية لمستضد، تتشكل حولها بيئة خاصة تُسمى المركز الجرثومي في العقد اللمفاوية، حيث تتنقل بين منطقتين. في إحدى المنطقتين، وتُسمى المنطقة المظلمة، تنقسم الخلايا البائية بسرعة وتتحور لتكوين مجموعة عشوائية من الأجسام المضادة؛ ثم تنتقل إلى المنطقة الأخرى، وتُسمى المنطقة المضيئة، حيث تتوقف عن الانقسام وتتنافس على الانتقاء من قبل الخلايا التائية المساعدة لتكوين إما خلايا مُفرزة للأجسام المضادة أو خلايا بائية ذاكرة، وهي خلايا طويلة الأمد تساعد الجسم على تذكر المستضد الذي تعرض له.

إذا لم يتم اختيار الخلايا البائية لأي من هذين الخيارين، فسوف تخضع للاستماتة (الموت المبرمج)، أو ستتم إعادة تدوير جزء صغير منها لجولات إضافية من التكاثر والطفرة والاختيار.

تُعد هذه التغييرات السريعة والمتعددة الاتجاهات غير عادية في الخلايا الناضجة الطبيعية، وقد دفعت فريق الدكتور أبوستولو إلى افتراض أن الخلايا البائية قد تعود إلى حالة تشبه الخلايا الجذعية أثناء هذه العملية.

قال الدكتور أبوستولو: "نعلم أن هذه الخلايا البائية ناضجة ومتمايزة نهائياً، لكنها تحمل سمات تُذكّر بالخلايا الجذعية. وهذا يتعارض مع المبدأ المركزي القائل بأن الخلايا تفقد مرونتها وخصائصها الجذعية أثناء نموها".

استخدم الفريق أساليب وظيفية دقيقة لاختبار مرونة هذه الخلايا، ووجدوا أن خلايا B في المراكز الجرثومية تتمتع بقدرة أعلى بكثير على إعادة البرمجة إلى حالة شبيهة بالخلايا الجذعية مقارنةً بخلايا B الناضجة الأخرى.

وكشفت دراسة لاحقة أن مجموعة فرعية صغيرة فقط من خلايا B في المراكز الجرثومية، وهي تلك التي تتلقى مساعدة من خلايا T، تكتسب هذه المرونة، مما يثبت أن هذه العملية تخضع لتنظيم دقيق.

بالفعل، باستخدام وسائل مختلفة لتعديل التواصل بين خلايا B وخلايا T، تمكن الفريق من تعزيز أو تقليل مرونة خلايا B.

باستخدام تقنيات الخلية المفردة، وجد الدكتور سكورزيك أن الخلايا البائية التي تفاعلت مع الخلايا التائية المساعدة أظهرت انخفاضًا في التعبير عن الجينات الخاصة بالخلايا البائية، مما أضعف هويتها، بينما أعادت تنشيط البرامج والعناصر التنظيمية الشبيهة بالخلايا الجذعية والخلايا السلفية، والتي عادةً ما تكون مثبطة أثناء النمو.

في تجربة أخرى، حذف الباحثون بروتينًا يُسمى هيستون H1، والذي يُصاب عادةً بطفرات لدى مرضى اللمفوما، ويحافظ عادةً على تماسك الكروماتين داخل الخلايا البائية.

لقد لاحظوا "انفتاحًا" للكروماتين وزيادة في مرونة جميع خلايا B في المركز الجرثومي، بغض النظر عن تفاعلها مع الخلايا التائية المساعدة.

وقال الدكتور سكورزيك: "توضح هذه النتيجة أنه قد تكون هناك طرق متعددة لتحقيق هذه المرونة".

ثم قام الفريق بدراسة الارتباطات مع مرضى سرطان الغدد الليمفاوية.

قال الدكتور أبوستولو: "يبدو أن جميع المؤشرات التي حددناها لهذه الحالة شديدة المرونة تزداد بشكل ملحوظ لدى العديد من مرضى سرطان الغدد الليمفاوية، وترتبط بتوقعات أسوأ للمرض. نعتقد أن المرونة الطبيعية والمنظمة بدقة أثناء الاستجابة المناعية يمكن استغلالها بواسطة طفرات محددة لتعزيز تكوين سرطان الغدد الليمفاوية أو تحسين قدرة الخلايا على البقاء."

تُعد الطفرات في الهيستون H1 أحد هذه الأمثلة.

يسلط هذا العمل الضوء على جزيئات ومسارات واعدة وقابلة للاستهداف، تشارك في مرونة الخلايا البائية.

وفي نهاية المطاف، قد يساعد تحديد الآليات المشاركة في مرونة الخلايا البائية في المراكز الجرثومية، وروابطها الوظيفية بطفرات اللمفوما، الباحثين في إيجاد مؤشرات حيوية تدل على المرضى الذين سيستجيبون بشكل أفضل للعلاجات.