رؤى جديدة حول بيولوجيا التوحد.. ما التفاصيل؟

أصبحت سمكة الزيبرا من أهم الكائنات النموذجية في البحث العلمي، ولأسباب عديدة، منها تشابهها الجيني مع البشر، ساعدت هذه الأسماك الباحثين على كشف أسرار أمراض تتراوح بين ضمور العضلات وسرطان الجلد.

والآن، يأمل باحثون من جامعة ييل أن تُسهم سمكة الزيبرا في فهم اضطراب طيف التوحد بنفس القدر.

في دراسة جديدة، قام فريق بحثي بإنشاء قاعدة بيانات تضم 520 دواءً معتمدًا من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) وتأثيراتها على السلوكيات الأساسية ليرقات سمك الزيبرا، ثم استخدم قاعدة البيانات لتحديد المرشحين الدوائيين الذين يعكسون السلوكيات المضطربة في سمك الزيبرا الذي يحمل طفرات في جينات خطر الإصابة بالتوحد.

ويقول الباحثون إن هذه الأدوية المرشحة قد تمثل أهدافاً للأشخاص الذين يحملون طفرات في جينات معينة تزيد من خطر الإصابة بالتوحد.

"نظرًا لأن اضطراب طيف التوحد غير متجانس سريريًا وجينيًا بشكل كبير، فمن الصعب تحديد المرشحين للأدوية والعديد من الأدوية الجديدة قيد التحقيق ليست فعالة في التجارب السريرية"، كما قالت إيلين جيه هوفمان، المؤلفة الرئيسية للدراسة الجديدة.

وأضافت: "تسلط دراستنا الضوء على أهمية تصنيف أو تقسيم جينات خطر الإصابة بالتوحد إلى مجموعات فرعية لتحديد المرشحين المحتملين للأدوية باستخدام نهج قائم على الطب الدقيق".

نُشرت الدراسة في مجلة وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم.

100 جين

حدد العلماء أكثر من 100 جين ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالتوحد.

وقد أظهرت الأبحاث أن هذه الجينات تؤثر على عمليات بيولوجية أساسية في الدماغ النامي، مثل التواصل العصبي وتنظيم التعبير الجيني.

ومع ذلك، واجه الباحثون صعوبة في تحديد الأدوية المرشحة لعلاج التوحد، نظرًا لمحدودية فهمنا للأسس البيولوجية للتوحد، فضلًا عن تنوعه السريري والجيني الكبير.

لكن أسماك الزيبرا توفر العديد من المزايا لدراسة وظيفة جينات خطر الإصابة بالتوحد في الدماغ النامي وتحديد مرشحين جدد للأدوية.

تتميز أسماك الزيبرا بتركيب جيني مشابه بشكل ملحوظ للتركيب الجيني للبشر. كما أنها سهلة التعديل الجيني، مما يسمح بتعطيل وظيفة العديد من جينات خطر الإصابة بالتوحد في آن واحد؛ وتنتج أعدادًا كبيرة من النسل في المرة الواحدة؛ ويسهل التعامل مع يرقات أسماك الزيبرا في المختبر، مما يجعلها مناسبة لإجراء فحوصات دوائية واسعة النطاق.

في بحث سابق، حددت هوفمان وزملاؤها الباحثون كيف يؤثر تعطيل عشرة جينات مختلفة مرتبطة بخطر الإصابة بالتوحد في أسماك الزيبرا على أنماط النوم الأساسية ومعالجة المعلومات الحسية.

وفي الدراسة الجديدة، سعوا إلى الاستفادة من هذه "البصمات" السلوكية للتنبؤ بأدوية محددة واختبارها، والتي من شأنها "إنقاذ" أو عكس السلوكيات المختلة في أسماك الزيبرا التي تحمل طفرات في جينات محددة مرتبطة بخطر الإصابة بالتوحد.

قام الباحثون في البداية بفحص 774 دواءً معتمداً من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية باستخدام فحوصات آلية لسلوكيات النوم الأساسية ومعالجة المعلومات الحسية في يرقات أسماك الزيبرا "البرية" التي لا تحمل أي طفرات، وباستخدام نماذج إحصائية، أنشأوا قاعدة بيانات تضم 520 دواءً غير سام وله تأثيرات ملحوظة على سلوك أسماك الزيبرا.

ثم قارنوا البصمات السلوكية لأسماك الزيبرا الحاملة لطفرات في جينات خطر الإصابة بالتوحد بالبصمات السلوكية للأدوية باستخدام طريقة تُسمى التنميط الدوائي السلوكي.

وقد مكّنهم ذلك من تحديد وفحص الأدوية المرشحة التي يُتوقع أن تُعالج أو تُعكس السلوكيات المختلة في أسماك الزيبرا الحاملة لطفرات في جينين من جينات خطر الإصابة بالتوحد، وهما SCN2A وDYRK1A.

من خلال أساليبهم، كشف الباحثون عن ثلاث نتائج رئيسية. أولاً، حددوا أدوية مرشحة لعلاج اضطرابات النوم ومعالجة المعلومات الحسية المرتبطة بجينات محددة تزيد من خطر الإصابة بالتوحد.

وقد أظهرت هذه الأدوية المرشحة مسارات مركزية ذات صلة بهذه الجينات، بما في ذلك الإستروجينات ، والأنابيب الدقيقة، والميتوكوندريا، واستقلاب الدهون.

ثانيًا، وجدوا أن دواء ليفوكارنيتين - الذي ينقل الأحماض الدهنية طويلة السلسلة إلى الميتوكوندريا - يُعدّ من أفضل الأدوية المُنقذة لجينين، هما SCN2A وDYRK1A، وأظهروا أنه يُعالج السلوكيات المختلة، ومسارات استقلاب الدهون، والاختلافات الإقليمية في النشاط الدماغي الأساسي لدى أسماك الزيبرا.

كما وجدوا أن ليفوكارنيتين يُعالج قصور نشاط الشبكة في الخلايا العصبية الغلوتاماتية (المُثيرة) المُشتقة من الخلايا الجذعية البشرية متعددة القدرات (hPSC) والتي تحمل طفرات في هذه الجينات (تشير كلمة "متعددة القدرات" إلى القدرة على التمايز إلى أنواع مختلفة من الخلايا).

ثالثًا، استنادًا إلى معلومات حول 520 دواءً معتمدًا من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، أنشأ الباحثون قاعدة بيانات يمكن استخدامها لتحديد أدوية جديدة مرشحة ذات صلة بجينات خطر الإصابة بالتوحد.

كما أنشأوا موقعًا إلكترونيًا مفتوح المصدر وقابلًا للبحث، يحتوي على البيانات السلوكية لجميع الأدوية الـ 774 التي تم فحصها، ويأملون أن يُسهّل ذلك اكتشاف الأدوية عبر مختلف الأنظمة والمنصات.

قال هوفمان: "تضع نتائجنا الأساس لدراسة آليات عمل هذه الأدوية كأهداف محتملة للأفراد الذين يحملون طفرات في جينات مختارة تزيد من خطر الإصابة بالتوحد، ويمكننا استخدام منهجنا في الفحص الدوائي السلوكي لتحديد مرشحين جدد للأدوية لعدد متزايد من جينات خطر الإصابة بالتوحد".