كيف تحفز الأورام الخلايا المثبطة للمناعة والتهرب من العلاج المناعي؟

نشر باحثون من كليفلاند كلينيك مؤخرًا دراسة في مجلة Cell Reports تسلط ضوءًا جديدًا على هدف الجيل التالي من العلاج المناعي، وهو بروتين نقطة التفتيش المناعي VISTA.

وبحسب موقع ميديكال إكسبريس، اكتشف الدكتور لي ليلي وانغ وفريق بحثي مسارًا جديدًا قابلًا للاستغلال لـ VISTA، والذي يعرف الباحثون أنه يساعد الأورام على تطوير «خلايا مناعية تنظيمية» تسمى الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع الشوكي (MDSCs).

تمنع الخلايا الجذعية متعددة الخلايا الخلايا المناعية الأخرى التي تهاجم الأورام، مثل الخلايا التائية، من العمل.

منذ اكتشاف VISTA في عام 2011، تساءل الباحثون بالضبط عن كيفية تعزيز البروتين لتطور MDSC.

كانت الفرضية هي أن الوظيفة التنظيمية لـ VISTA كانت مرتبطة بقدرتها على التفاعل المباشر مع الخلايا التائية وتقليل قدرتها على مكافحة أمراض مثل العدوى والسرطان.

أثبتت دراسة الدكتور وانغ أن VISTA، وبالتالي مقاومة العلاج المناعي، تعمل من خلال مسار مختلف تمامًا.

تعمل العلاجات المناعية على تدريب الجهاز المناعي على محاربة السرطان، لكن البروتينات مثل VISTA يمكن أن تعترض الطريق.

بروتين حاجز مناعي

يشرح الدكتور أمين ذاكري، المؤلف المشارك الأول، أن VISTA هو «بروتين حاجز مناعي» مهم يشكل عائقًا كبيرًا أمام العلاجات المناعية لأنه يمنع خلايانا المناعية من الاستجابة بشكل صحيح للعلاج.

في ظل الظروف الصحية، يبقي VISTA جهاز المناعة تحت السيطرة ويمنع الهجمات على الخلايا السليمة.

ومع ذلك، أثناء الإصابة بالسرطان، يمكن لـ VISTA القيام بعمله بشكل جيد للغاية ويمنع الجسم من مقاومة الورم بنجاح.

وقال الدكتور وانغ من قسم أبحاث أمراض الدم والأورام في كليفلاند كلينك: «تسمح العلاجات المناعية للأطباء بعلاج وإدارة حالات السرطان التي لم يكن من الممكن علاجها سابقًا عن طريق العلاج الكيميائي أو العلاج الإشعاعي بمعدل نجاح يتراوح بين 20% إلى 30%، هذا تقدم لا يصدق، ولكن لمساعدة 70-80% من المرضى الذين يفشلون في الاستجابة لهذا العلاج، يجب علينا أن نفهم كيف يمكن للأورام أن تتهرب من جهاز المناعة».

قاد التحقيق في VISTA وMDSCs 3 مؤلفين مشاركين: الدكتور ذاكري، كيمان تشانغ، دكتوراه، وتايلر ألبان، دكتوراه.

وأظهر الفريق أن حجب VISTA في النماذج قبل السريرية أدى إلى تقليل حجم الورم وزيادة القدرة على الاستجابة للعلاج المناعي، ثم أخذوا دراستهم خطوة أخرى إلى الأمام لمعرفة بالضبط كيف يمكن أن تحدث هذه الاستجابة.

وقال الدكتور تشانغ، الباحث المشارك في مختبر الدكتور وانغ: «تشارك VISTA في مسارات متعددة وتعمل بعدة طرق مختلفة، لذلك توقعنا اكتساب المزيد من المعرفة حول المسارات المعروفة بالفعل من خلال دراساتنا الآلية، تخيل دهشتنا عندما وجدنا آلية جديدة تمامًا».

في المسار المكتشف حديثًا، يعد VISTA جزءًا من حلقة ردود الفعل التي تعزز تنشيط جين يسمى STAT3 (الذي يشفر بروتينًا يحمل نفس الاسم) وإنتاج مستقلبات تسمى البوليامينات.

تساعد البوليامينات الخلايا على النمو والعمل والتكاثر، ولكن أثناء الإصابة بالسرطان، يمكن أن تتراكم وتحفز تطور MDSC المرتبط بالورم، مما يساعد الورم على مقاومة العلاج المناعي.

كان هناك تركيز في مجتمع البحوث الطبية الحيوية على استخدام مثبطات STAT3 كعلاجات مانعة للبوليامين، مع نجاح محدود.

يقول الدكتور وانغ: «يعد STAT3 هدفًا دوائيًا جذابًا للغاية للعلاج المناعي، ولكن حتى الآن، فشلت الأدوية المحتملة التي تمنعه ​​إلى حد كبير في إحداث تأثير بسبب السمية، وتثير بياناتنا إمكانية التأثير على إنتاج STAT3 والبوليامين بشكل غير مباشر من خلال استهداف VISTA بدلًا من ذلك».

وأضاف الدكتور وانغ أن السمية في الأنسجة الأخرى لا تشكل مصدر قلق كبير لأن بروتين VISTA يتم إثراؤه بشكل غير متناسب في الخلايا الجذعية متعددة الخلايا المرتبطة بالورم.

يقول الدكتور ألبان إن هذه الآثار مثيرة للاهتمام بشكل خاص لأن STAT3 تمت دراسته على نطاق واسع بالفعل.

يعمل الدكتور ألبان كزميل ما بعد الدكتوراه في مركز كليفلاند كلينك للعلاج المناعي والأورام المناعية الدقيقة.

يقول الدكتور ألبان إن ربط VISTA مع عامل معروف مثل STAT3 سيجعل دراسات المتابعة وتطوير الأدوية أسهل بكثير، لأن قدرات العلماء على صنع علاجات محدودة بمعرفتهم بالجزيء الذي يرغبون في استهدافه.

تجري الأبحاث حاليًا للاستفادة من العلاقة بين STAT3 وVISTA في البحث عن مرشح فعال للأدوية.

وقالت الدكتورة وانغ إن دراسة فريقها لها تأثير انتقالي كبير على العديد من أنواع السرطان البشرية، حيث تربط بالفعل تعبير VISTA مع انخفاض نتائج البقاء على قيد الحياة في سرطان بطانة الرحم.

ويعمل الفريق على تطوير الأساليب اللازمة لتحديد أنواع السرطان الأخرى التي تستخدم هذه الآلية لدى البشر.

يقول الدكتور ذاكري: «هناك العديد من عمليات التعاون والمشاريع الجديدة في العمل لاستكشاف الآليات الكامنة وراء VISTA ومساهمتها في البيئة الدقيقة للورم».

وأضاف: «لقد فتحت VISTA الكثير من النوافذ الجديدة لأبحاث المناعة والسرطان».