الكشف عن علاج محتمل لـ متلازمة أنجلمان

متلازمة أنجلمان هي اضطراب وراثي نادر ناجم عن طفرات في جين UBE3A الموروث من الأم وتتميز بضعف التحكم في العضلات، ومحدودية الكلام، والصرع، والإعاقات الذهنية.

بالرغم من عدم وجود علاج لهذه الحالة، فإن البحث الجديد في كلية الطب بجامعة نورث كارولينا يمهد الطريق لواحد من هذه الحالات.

بن فيلبوت، المدير المساعد لمركز العلوم العصبية بجامعة نورث كارولاينا، ومختبره، حددوا جزيئًا صغيرًا يمكن أن يكون آمنًا، ويتم توصيله بطريقة غير جراحية، وقادر على "تشغيل" نسخة الجين UBE3A النائمة والموروثة من الأب على مستوى الدماغ، مما قد يؤدي إلى وظيفة البروتين والخلايا المناسبة، وهو ما يعادل نوعًا من العلاج الجيني للأفراد المصابين بمتلازمة أنجلمان.

وقال فيلبوت، وهو خبير بارز في متلازمة أنجلمان: "لقد أظهر هذا المركب الذي حددناه أنه يتمتع بامتصاص ممتاز في أدمغة النماذج الحيوانية النامية، ولا يزال أمامنا الكثير من العمل للقيام به قبل أن نتمكن من بدء تجربة سريرية، ولكن هذا الجزيء الصغير يوفر نقطة انطلاق ممتازة لتطوير علاج آمن وفعال لمتلازمة أنجلمان".

لكن هذه النتائج، التي نُشرت في Nature Communications، تمثل علامة فارقة كبيرة في هذا المجال، وفقًا لمارك زيلكا، WR Kenan Jr، الأستاذ المتميز في بيولوجيا الخلية وعلم وظائف الأعضاء في كلية الطب بجامعة نورث كارولاينا ومدير مركز علم الأعصاب بجامعة نورث كارولاينا.

وأضاف أنه لم يظهر أي مركب جزيئي صغير آخر مثل هذا الوعد بالنسبة لأنجلمان.

سمة وراثية فريدة

على عكس الاضطرابات الأخرى ذات الجين الواحد مثل التليف الكيسي وفقر الدم المنجلي، فإن متلازمة أنجلمان لها سمة وراثية فريدة من نوعها.

وجد الباحثون أن الأطفال الذين يعانون من هذه الحالات يفتقدون النسخة الموروثة من الأم من جين UBE3A، في حين أن النسخة الموروثة من الأب من جين UBE3A تظل خاملة في الخلايا العصبية، كما هو الحال في الأفراد ذوي النمط العصبي.

عادةً، يساعد UBE3A على تنظيم مستويات البروتينات المهمة؛ يؤدي فقدان نسخة العمل إلى اضطرابات شديدة في نمو الدماغ.

ولأسباب غير واضحة تمامًا، عادةً ما يتم "إيقاف" النسخة الأبوية من UBE3A في الخلايا العصبية في جميع أنحاء الدماغ بأكمله.

وهكذا، عندما تحور نسخة الأم من جين UBE3A، فإن ذلك يؤدي إلى فقدان بروتين UBE3A في الدماغ. وقد افترض فيلبوت وباحثون آخرون أن تشغيل النسخة الأبوية من UBE3A يمكن أن يساعد في علاج الحالة.

قام حنا فيهاما، المؤلف الأول للدراسة، وزملاؤه بفحص أكثر من 2800 جزيء صغير من مكتبة فايزر الكيميائية لتحديد ما إذا كان من الممكن تشغيل UBE3A الأبوي في نماذج الفئران باستخدام متلازمة انجلمان.

عدل الباحثون الخلايا العصبية للفئران وراثيا باستخدام بروتين فلوري يتوهج عند تشغيل جين UBE3A الأبوي.

بعد معالجة الخلايا العصبية بأكثر من 2800 جزيء صغير لمدة 72 ساعة، قارن الباحثون آلاف الخلايا المعالجة مع تلك المعالجة بمركب التوبوتيكان، وهو جزيء صغير معروف يمكنه تشغيل UBE3A الأبوي ولكنه يفتقر إلى القيمة العلاجية في النماذج الحيوانية للحالة.

(S)-PHA533533، وهو مركب تم تطويره سابقًا كعامل مضاد للورم، تسبب في قيام الخلايا العصبية بالتعبير عن توهج فلورسنت ينافس ذلك الناجم عن التوبوتيكان، مما يعني أن تأثيره كان قويًا بما يكفي لتشغيل UBE3A الأبوي بنجاح.

وتمكن الباحثون من تأكيد نفس النتائج باستخدام الخلايا الجذعية المستحثة متعددة القدرات المستمدة من البشر المصابين بمتلازمة أنجلمان، مما يشير إلى أن هذا المركب له إمكانات سريرية.

بالإضافة إلى ذلك، لاحظ الباحثون أن (S)-PHA533533 يتمتع بتوافر حيوي ممتاز في الدماغ النامي، مما يعني أنه ينتقل إلى هدفه بسهولة ويبقى في مكانه. وهذا ملحوظ لأن العلاجات الجينية السابقة لمتلازمة أنجلمان كانت ذات توافر حيوي محدود.

وقال فيهما: "لقد أظهرنا سابقًا أن التوبوتيكان، وهو مثبط التوبويزوميراز، كان له توافر حيوي ضعيف جدًا في نماذج الفئران". "لقد تمكنا من إظهار أن (S)-PHA533533 له امتصاص أفضل وأن نفس الجزيء الصغير يمكن ترجمته في الخلايا العصبية المشتقة من الإنسان، وهو اكتشاف ضخم، وهذا يعني أنه، أو مركب مماثل، لديه إمكانات حقيقية علاج للأطفال".

وبالرغم من أن (S)-PHA533533 يبدو واعدًا، إلا أن الباحثين ما زالوا يعملون على تحديد الهدف الدقيق داخل الخلايا الذي يسبب التأثيرات المرغوبة للدواء. يحتاج فيلبوت وزملاؤه أيضًا إلى إجراء المزيد من الدراسات لتحسين الكيمياء الطبية للدواء للتأكد من أن المركب - أو نسخة أخرى منه - آمن وفعال للاستخدام المستقبلي في البيئة السريرية.