الاكتشافات الجينية.. الأمل الجديد لمرضى فقر الدم المنجلي
كانت العلاجات الجينية الجديدة لمرض فقر الدم المنجلي ــ بما في ذلك علاج تحرير الجينات Casgevy، الذي يستند إلى أبحاث في مستشفى بوسطن للأطفال ــ بمثابة تغيير جذري للمرضى الذين تلقوها.
ولكن ستيوارت أوركين، دكتور في الطب، أخصائي أمراض الدم في مستشفى بوسطن للأطفال والذي مهد عمله الطريق إلى علاج Casgevy، يريد أن يذهب إلى أبعد من ذلك.
وفي عمل جديد نُشر مؤخرا في مجلة ساينس، اتخذ أوركين وفريقه في مركز دانا فاربر/ بوسطن للأطفال للسرطان واضطرابات الدم خطوة مهمة في هذا الاتجاه.
وقد يرسم اكتشافهم الطريق إلى عقار جزيئي صغير يمكن توفيره لجميع المرضى المصابين بمرض فقر الدم المنجلي، وكذلك المصابين بثلاسيميا بيتا.
إعادة إنتاج الهيموجلوبين الجنيني
في مرض فقر الدم المنجلي، تتسبب طفرة جينية في تكوين جزيئات الهيموجلوبين في خلايا الدم الحمراء لسلسلة صلبة، ويؤدي هذا إلى تصلب الخلايا إلى شكل منجل، مما يؤدي إلى انسداد الأوعية الدموية والتسبب في نوبات الألم.
يعمل كاسجيفي عن طريق تمكين الناس من إنتاج شكل جنيني من الهيموجلوبين لا يسبب فقر الدم المنجلي. ويفعل ذلك عن طريق قمع الجين BCL11A، الذي يوقف عادة إنتاج الهيموجلوبين الجنيني بعد الولادة. وهذا يسمح باستئناف إنتاج الهيموجلوبين الجنيني.
ومع ذلك، فإن كاسجيفي والعلاجات الجينية الأخرى لمرض فقر الدم المنجلي معقدة، وتتطلب من تسعة أشهر إلى عام لإكمالها، بما في ذلك العلاج الكيميائي وأسابيع من الاستشفاء.
كان حلم أوركين هو العثور على دواء جزيئي صغير يمكن تناوله عن طريق الفم - مما يوفر العلاج لمجموعات كبيرة من الناس.
حددت الأعمال المبكرة في الثمانينيات، والتي شاركت فيها أوركين، دواءً فمويًا واحدًا، وهو هيدروكسي يوريا، الذي يرفع مستويات الهيموجلوبين الجنيني.
وقد وافقت إدارة الغذاء والدواء على هذا العلاج في عام 1998، ولكن أوركين يقول إن هيدروكسي يوريا والأدوية الأخرى المتاحة لا تعمل مع جميع المرضى وليست قوية جدًا.
زعزعة استقرار بروتين BCL11A
في العمل الجديد، استكشف أوركين وزملاؤه بنية وكيمياء بروتين BCL11A، بحثًا عن طرق لضربه.
ووجدوا أنه من أجل أن يكون بروتين BCL11A مستقرًا في الخلايا وقادرًا على إيقاف إنتاج الهيموجلوبين الجنيني، يجب أن يتجمع في رباعي - أربع جزيئات BCL11A متصلة، ويفعل ذلك بمساعدة إصبع الزنك، وهو بروتين صغير ملفوف حول جزيء الزنك.
أبلغ فريق أوركين الآن عن البنية البلورية لرباعي بروتين BCL11A واقترح عدة طرق لمهاجمته بجزيئات صغيرة.
ويواصل أوركين وزملاؤه التحقيق في هذه الاستراتيجية وغيرها، معتقدًا أن هذا سيفتح الباب أمام مناهج جديدة لتطوير الأدوية.
