آلية جديدة يمكنها القضاء على أورام الكبد

يلعب البروتين الذي تم تحديده منذ ما يقرب من 40 عامًا لقدرته على تحفيز إنتاج خلايا الدم الحمراء دورًا مفاجئًا وحاسمًا في تثبيط استجابة الجهاز المناعي للسرطان.

يؤدي تثبيط نشاط البروتين إلى تحويل أورام الكبد "الباردة" أو المقاومة للمناعة لدى الفئران إلى أورام "ساخنة" تعجّ بخلايا مناعية مقاومة للسرطان.

وعند دمجه مع علاج مناعي يُنشّط هذه الخلايا المناعية ضد السرطان، أدى العلاج إلى شفاء تام لأورام الكبد الموجودة لدى معظم الفئران.

عاشت الحيوانات المعالجة طوال مدة التجربة.

في المقابل، لم تعش الحيوانات الضابطة سوى بضعة أسابيع.

إنجاز طبي

قال الدكتور إدغار إنجلمان، أستاذ علم الأمراض والطب: "يُمثل هذا إنجازًا جوهريًا في فهمنا لكيفية تنشيط الجهاز المناعي وتنشيطه في السرطان، لا يسعني إلا أن أكون متحمسًا للغاية لهذا الاكتشاف، وآمل أن تُجرى التجارب السريرية على العلاجات التي تستهدف الآلية التي اكتشفناها بسرعة".

إنجلمان هو المؤلف الرئيسي للبحث، الذي نُشر على الإنترنت في مجلة ساينس، بينما ديفيد كونغ تشون تشيو، عالم أبحاث الحياة الأساسية، هو المؤلف الرئيسي للدراسة.

ينطبق على العديد من أنواع السرطان

وعلى الرغم من أن العمل تم إجراؤه على الفئران، إلا أن هناك مؤشرات قوية على أن البروتين، إريثروبويتين أو EPO، يلعب دورًا مماثلاً في العديد من أنواع السرطانات البشرية.

وقال إنجلمان: "أظهرت الأبحاث التي أجريت منذ أكثر من عقد من الزمان أن إعطاء هرمون إريثروبويتين لمرضى السرطان الذين يعانون من فقر الدم لتحفيز تكوين خلايا الدم الحمراء يعمل على تسريع نمو الورم".

كان الارتباط واضحًا لدرجة أن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية اشترطت عام 2007 وضع ملصق تحذيري أسود على الدواء يحذر من استخدامه لدى مرضى السرطان.

كما لاحظ الباحثون ارتباطًا واضحًا بين تشخيص المريض ومستويات هرمون إريثروبويتين الطبيعي ومستقبلاته في الورم.

قال إنجلمان: "أظهرت تلك التقارير القديمة بوضوح أنه كلما زادت نسبة هرمون EPO أو EPOR في الأورام، ساءت حالة المرضى، لكن لم يُثبت وجود صلة بين هرمون EPO ومناعة السرطان إلا الآن. في الواقع، استغرق الأمر وقتًا طويلًا وتجارب عديدة لإقناعنا بأن هرمون EPO يلعب دورًا أساسيًا في تثبيط الاستجابة المناعية للسرطان، نظرًا لفعاليته الراسخة كعامل نمو لخلايا الدم الحمراء".

قام تشيو بتطوير ودراسة تقنيات تحرير الجينوم لإنشاء العديد من نماذج الفئران لسرطان الكبد لدراسة كيفية تطور أورام الكبد واستجابتها للعلاج.

يُلخص كل نموذج طفراتٍ محددة، وخصائص نسيجية، والاستجابة للعلاجات المُعتمدة في أنواع فرعية من سرطانات الكبد البشرية.

حُفِّز تكوّن الورم إما بحقن مزيج من البروتينات المُشفِّرة للحمض النووي (DNA) المرتبطة بسرطان الكبد في وريد ذيل الحيوان، أو بزرع خلايا سرطان الكبد في أكباد الحيوان.

اهتم الباحثون بتأثير علاج مناعي شائع يستهدف جزيئًا يُسمى PD-1 على الخلايا المناعية المعروفة باسم الخلايا التائية على نمو السرطان. يُعيق الارتباط بجزيء PD-1 قدرة الخلايا السرطانية على تثبيط نشاط الخلايا التائية.

تُستخدم العلاجات المضادة لجزيء PD-1، بما في ذلك العلاج المُسوّق تجاريًا باسم Keytruda، بشكل روتيني لعلاج العديد من أنواع سرطانات الإنسان، بما في ذلك الورم الميلانيني، وسرطان الغدد الليمفاوية هودجكين، وبعض أنواع سرطان الرئة.

في بعض الحالات، حسّنت هذه العلاجات نتائج المرضى. لكن غالبية الأورام، بما في ذلك معظم سرطانات الكبد والبنكرياس والقولون والثدي والبروستات، مقاومة للعلاج.

وجد الباحثون، على غرار ما لوحظ في سرطانات الكبد البشرية، أن بعض توليفات الطفرات أدت إلى ظهور أورام كبدية تجاهلها الجهاز المناعي إلى حد كبير، مما جعلها مناعيةً متميزةً أو باردةً.

لم تنكمش هذه الأورام عند علاج الحيوانات بمضاد PD-1 نظرًا لقلة الخلايا التائية الموجودة في الورم.

على عكس الأورام الباردة، أدت طفرات أخرى إلى أورام ساخنة أو "ملتهبة" مليئة بالخلايا التائية، كانت هذه الأورام شديدة الحساسية للعلاج المضاد لـ PD1، مما حفز الخلايا التائية على مهاجمة السرطان.

على نحو غير متوقع، أظهرت الأورام الباردة مستويات مرتفعة من هرمون إريثروبويتين (EPO) مقارنةً بالأورام الساخنة.

يُرجَّح أن يكون سبب هذه الزيادة هو البيئة المحيطة الفقيرة بالأكسجين - وهي حالة تُسمى نقص الأكسجين - المنتشرة في الأورام الباردة.

يُحفِّز نقص الأكسجين إنتاج بروتينات في الخلايا السرطانية، والتي بدورها تُحفِّز إنتاج هرمون إريثروبويتين (EPO) لإنتاج المزيد من خلايا الدم الحمراء لمقاومة انخفاض مستويات الأكسجين.

قال إنجلمان: "دُرِسَ نقص الأكسجين في الأورام لعقود، لم يُدرَك أحد، بمن فيهم أنا، أن هرمون إريثروبويتين (EPO) قد يكون له دورٌ في هذا السياق سوى العمل كعامل نمو لخلايا الدم الحمراء".

بدافع الفضول، لجأ الباحثون إلى قواعد البيانات المتاحة للتأكد من أن ارتفاع مستويات هرمون إريثروبويتين يرتبط بانخفاض معدلات بقاء المصابين بسرطانات الكبد والكلى والثدي والقولون والجلد، ثم قاموا بدراسة قدرة الخلايا السرطانية على إنتاج هرمون إريثروبويتين، وفوجئوا بما حدث في أورام الكبد لدى الحيوانات.

وجد الباحثون أن الطفرات التي أدت إلى ظهور أورام باردة أدت بدلاً من ذلك إلى أورام ساخنة عندما عُدِّلت الأورام لتصبح غير قادرة على إنتاج هرمون إريثروبويتين.

على العكس من ذلك، ازدهرت الأورام الساخنة التي سبق أن نجح الجهاز المناعي في القضاء عليها عندما عُدِّلت لإنتاج مستويات مرتفعة من هرمون إريثروبويتين.

أظهرت أبحاثٌ مُعمّقةٌ أخرى أنه في الأورام الباردة، تُنتج خلايا الورم وتُفرز هرمون إريثروبويتين، الذي يرتبط بمستقبلاتٍ على سطح الخلايا المناعية تُسمى البلاعم، ثم تُحوّل البلاعم دورها إلى تثبيط المناعة، فتُبعد الخلايا التائية القاتلة للسرطان وتُخفّف نشاطها.

وقد ظهرت أهمية هذا التفاعل المتبادل الذي ينظمه هرمون EPO بين الخلايا السرطانية والبلعميات بشكل واضح عندما درس الباحثون التأثير التوافقي لحجب مسار إشارات هرمون EPO ومسار مضاد لـ PD-1 في وقت واحد.

وفي تلك التجارب، لم يعش أي فئران مصابة بأورام الكبد الباردة والتي عولجت باستخدام المجموعة الضابطة أو باستخدام مضاد PD-1 أكثر من ثمانية أسابيع بعد ظهور الورم.

في المقابل، عاشت 40% من الفئران التي لم تتمكن الخلايا البلعمية لديها من إنتاج مستقبلات هرمون الإريثروبويتين (EPO) لمدة 18 أسبوعًا بعد تحريض الورم، عند انتهاء التجربة، وعند إعطاء علاج مضاد لـ PD-1 للفئران التي تفتقر إلى مستقبلات هرمون الإريثروبويتين، عاشت جميع الحيوانات طوال مدة التجربة.

قال إنجلمان: "الأمر بسيط، إذا أزلتَ إشارات إريثروبويتين، إما بخفض مستويات الهرمون أو بحجب مستقبلاته على الخلايا البلعمية، فلن يقتصر الأمر على انخفاض نمو الورم فحسب، بل سيؤدي أيضًا إلى تراجعه، بالإضافة إلى حساسية الورم للعلاج المضاد لـ PD-1".