تؤدي لفقدان البصر.. علاج جيني جديد يستهدف التنكسات الشبكية الوراثية

تعد التنكسات الشبكية الوراثية مجموعة من الاضطرابات التي تؤدي إلى فقدان البصر التدريجي حيث تموت الخلايا الحساسة للضوء في العين، (المستقبلات الضوئية) بسبب الطفرات في الجينات اللازمة لوظيفتها وبقائها.

برز العلاج الجيني كنهج واعد، إذ يستبدل الجينات المعيبة أو يُكملها للحفاظ على البصر أو استعادته.

ومع ذلك، طُوّرت معظم استراتيجيات العلاج الجيني الحالية واختُبرت في المراحل المبكرة من المرض، مما ترك فجوة كبيرة في علاج المرضى الذين شُخّصوا بعد حدوث تلف كبير في شبكية العين.

والآن، في دراسة نشرت في مجلة Molecular Therapy، قام باحثون بتطوير مجموعة أدوات جديدة قوية للمساعدة في سد هذه الفجوة.

قام الفريق بتطوير 4 محفزات جديدة خاصة بالمستقبلات الضوئية.

تشغيل الجين العلاجي

يوضح راغافي سودهارسون، المؤلف الرئيسي للدراسة، أن "هذه الأجزاء القصيرة من الحمض النووي تعمل بمثابة مفاتيح جزيئية لتشغيل الجين العلاجي في الخلايا المستهدفة، مما يؤدي إلى التعبير الجيني القوي والمحدد في مستقبلات الضوء المخروطية والقضبانية حتى في المراحل المتوسطة إلى المتأخرة من المرض".

وقال سودهارسان: "معظم المُحفِّزات المُستخدمة حاليًا قد اختُبرت فقط على نماذج حيوانية سليمة، وغالبًا ما يتراجع أداؤها عند تدهور الشبكية، في المقابل، اختيرت المُحفِّزات المُطوَّرة حديثًا بناءً على قدرتها على تنشيط النشاط الجيني في شبكيات العين التي فقدت بالفعل أكثر من نصف مُستقبلاتها الضوئية، مما يجعلها أكثر ملاءمةً لمراحل المرض التي يُشخَّص فيها المرضى بشكل متكرر".

وفي المقارنات المباشرة، تفوقت المحفزات الجديدة على محفز GRK1 المستخدم على نطاق واسع في كل من قوة التعبير والخصوصية.

وقال سودهارسان: "تتناول هذه الدراسة واحدة من أكبر العقبات في علاج IRD: كيفية تقديم العلاج الجيني الفعال بعد أن تعرض جزء كبير من شبكية العين للتدهور بالفعل".

لقد أثار أداء المحفزات القائمة على GNGT2 حماسنا بشكل خاص، حيث أظهرت تعبيرًا قويًا في كل من القضبان والمخاريط، حتى في مراحل المرض المتقدمة.

كما أن حجمها الصغير - أقل من 850 زوجًا قاعديًا - يجعلها مثالية لتغليف فيروس الغدة الدرقية المرتبط بالفيروس الغدي، على عكس بعض المحفزات المخروطية التقليدية الأكبر حجمًا بشكل ملحوظ.

وأكد الفريق أيضًا أن الخصوصية العالية لهذه المحفزات للمستقبلات الضوئية قد تساعد في الحد من التأثيرات غير المستهدفة وتقليل الاستجابات المناعية المحتملة - وهي اعتبارات مهمة للسلامة والفعالية على المدى الطويل.

استخدم الباحثون مزيجًا من التحليل النسخي، والنمذجة الحاسوبية، والفحص الحيوي في نماذج حيوانات كبيرة الحجم لتحديد مجموعة من المحفزات الجديدة القصيرة التي تظل نشطة في مستقبلات الضوء المتدهورة.

تشمل هذه المحفزات المشتقة من جينات GNGT2 وIMPG2 وPDE6H، والتي أظهرت تعبيرًا خلويًا قويًا ومحددًا عند نقلها عبر AAVs إلى شبكية العين في نماذج كلاب تحاكي مستقبلات IRDs البشرية.

وقال المؤلف الرئيسي ويليام أ. بلتران، الذي يدير قسم علاجات الشبكية التجريبية: "تسلط هذه النتائج الضوء على أهمية اختبار المحفزات في النماذج السريرية ذات الصلة وفي مراحل المرض المناسبة، وهو أمر لا يمكن إثباته للأسف في مزارع الخلايا أو العضويات الشبكية".

وأضاف: "إنهم يضعون الأساس لجيل جديد من العلاجات الجينية التي هي أكثر قوة ودقة واستجابة للاحتياجات السريرية في العالم الحقيقي للمرضى الذين يعانون من التنكسات الشبكية الوراثية، سواء كانوا من البشر أو الحيوانات".