من أين يبدأ التحمل المناعي للميكروبات المعوية؟

تعيش آلاف الأنواع البكتيرية والميكروبية الأخرى في أمعاء الإنسان، مما يدعم صحة الهضم والمناعة والتمثيل الغذائي ووظائف أخرى.

لم تتضح بعد كيفية حماية هذه الميكروبات من الهجوم المناعي، لكن دراسة أجراها باحثون في كلية طب وايل كورنيل وجدت أن هذا "التحمل" المناعي لميكروبات الأمعاء يعتمد على بروتين قديم يستشعر البكتيريا يُسمى STING، والذي يُعتبر عادةً محفزًا للالتهاب.

قد تؤدي هذه النتيجة المفاجئة إلى علاجات جديدة لداء الأمعاء الالتهابي وغيره من الحالات التي تُسبب التهاب الأمعاء.

في دراستهم المنشورة في مجلة Immunity، ركز الباحثون على الخلايا الليمفاوية الفطرية من المجموعة 3 (ILC3s)، وهي خلايا مناعية تتواجد في البطانة المخاطية للأمعاء.

وقد كشفت أبحاثهم السابقة عن الدور الأساسي لخلايا ILC3s في منع الهجمات المناعية على بكتيريا الأمعاء.

أما في الدراسة الجديدة، فقد أظهروا أن هذه الوظيفة الحيوية في خلايا ILC3s تعتمد على بروتين STING، حيث يُحفز مستوى STING المعتدل تحمل الجهاز المناعي، بينما تُسبب المستويات المرتفعة من إشارات STING موت خلايا ILC3s وفقدان تحملها.

وقال الدكتور جريجوري سونينبرج، المؤلف الرئيسي للدراسة: "تبين أن STING يلعب دورًا فريدًا وغير متوقع في هذه الخلايا المناعية المقيمة في الأمعاء، ونعتقد أنه يمكن أن يكون هدفًا للعلاجات المستقبلية لالتهاب الأمعاء".

الخلايا اللمفاوية الفطرية

غالبًا ما تعمل الخلايا اللمفاوية الفطرية كـ"مستجيبات أولية" في الأسطح المخاطية، مثل مجرى الهواء والأمعاء. اكتشف مختبر الدكتور سونينبرغ خلايا RORgt+ المُقدّمة للمستضد، والتي تشمل مجموعة فرعية من خلايا ILC3.

في عام 2022، اكتشفوا أيضًا أن هذه المجموعة الفرعية المتميزة من خلايا ILC3 يمكنها تحفيز التحمل المناعي لميكروبات معوية محددة عن طريق تقديم أجزاء من الميكروبات إلى خلايا T المُثبّطة للمناعة، والتي تُسمى خلايا Treg.

في الدراسة الجديدة، سعى الباحثون إلى تحديد كيفية اكتشاف خلايا ILC3 هذه لبكتيريا الأمعاء في المقام الأول.

على الرغم من أن الخلايا المناعية معروفة عمومًا بقدرتها على اكتشاف البكتيريا باستخدام مجموعة متنوعة من بروتينات الاستشعار الخاصة بالبكتيريا، إلا أن الفريق البحثي وجد أن بروتينات ILC3 المعوية المُحفِّزة للتحمل لدى الفئران تستشعر البكتيريا من خلال بروتين STING. من الناحية التطورية، يُعد بروتين STING أحد أقدم أجهزة الاستشعار الميكروبية المعروفة في علم الأحياء، وهو موجود لدى معظم الحيوانات.

يمكن تنشيط إشارات STING بشكل مباشر وغير مباشر بواسطة مُحفِّزات، بما في ذلك الجزيئات التي تُنتجها البكتيريا.

على الرغم من أن إشارات STING في معظم الخلايا المناعية تُحفز الالتهاب، اكتشف الباحثون أن إشارات STING المرتبطة بالبكتيريا في خلايا ILC3 المعوية تُحفز الخلايا المناعية على الهجرة إلى العقد الليمفاوية القريبة للقاءات مضادة للالتهابات ومحفزة للتحمل مع الخلايا التنظيمية التائية.

كما لاحظوا أنه عند حذف مُستشعر STING من خلايا ILC3، تُصبح الفئران أكثر عرضة للالتهابات التي تُسببها بكتيريا الأمعاء.

ولدهشتهم، وجد العلماء أن ارتفاع مستوى إشارات STING، الناتج عن بيئة معوية التهابية بشكل عام، يعكس أيضًا قدرة الجهاز المناعي على التحمل، وذلك بقتل بروتينات ILC3.

وبالتعاون مع معهد روبرتس للأبحاث في بنك الخلايا الحية لمرض التهاب الأمعاء، وجد الباحثون أدلة على هذا النشاط المفرط لإشارات STING، ونضوب بروتين ILC3، في أنسجة الأمعاء لدى مرضى التهاب الأمعاء.

قال الدكتور وينكينج تشو، الباحث الرئيسي والمشارك في الدراسة، وأستاذ علم الأحياء الدقيقة والمناعة في الطب بمختبر سونينبرج: "كانت الوظائف الرئيسية لبروتين STING في الأمعاء مثيرة للجدل - فقد وجدت بعض الدراسات أنه يحمي من الالتهاب، بينما وجدت دراسات أخرى أنه مُحفّز للالتهابات". وأضاف: "تشير نتائجنا إلى حل لهذا اللغز".

تساعد هذه الدراسة العلماء على فهم كيفية تكيف الثدييات مع البكتيريا الزائرة لأمعائها.

وتشير النتائج أيضًا إلى أن تعديل إشارات STING لخفضها إلى نطاق مُحفِّز للتحمُّل، وحتى استبدال بروتينات ILC3 المفقودة، قد يُمثل استراتيجيات علاجية فعّالة ضد التهاب الأمعاء.