قد تلعب مستويات الحديد دورًا رئيسيًّا في مرض الزهايمر المرتبط بمتلازمة داون

اكتشف علماء ارتباطًا رئيسيًّا بين ارتفاع مستويات الحديد في الدماغ وزيادة تلف الخلايا لدى الأشخاص المصابين بمتلازمة داون ومرض الزهايمر.

في الدراسة، وجد الباحثون أن أدمغة الأشخاص الذين تم تشخيص إصابتهم بمتلازمة داون ومرض الزهايمر (DSAD) تحتوي على ضعف كمية الحديد والمزيد من علامات الضرر التأكسدي في أغشية الخلايا مقارنة بأدمغة الأفراد المصابين بمرض الزهايمر وحده أو أولئك الذين لم يتم تشخيصهم بأي منهما.

نُشرت الدراسة، التي تحمل عنوان "أدمغة مرضى متلازمة داون المصابين بمرض الزهايمر تحتوي على زيادة في الحديد وأكسدة الدهون المرتبطة به بما يتفق مع موت الخلايا الحديدي"، في مجلة الزهايمر والخرف.

وتشير النتائج إلى عملية موت خلوية محددة يتم التوسط فيها بواسطة الحديد، وقد تساعد النتائج في تفسير سبب ظهور أعراض الزهايمر في كثير من الأحيان في وقت مبكر وبشكل أكثر شدة لدى الأفراد المصابين بمتلازمة داون.

وقال ماكس ثوروالد، المؤلف الرئيسي للدراسة: "هذا دليل رئيسي يساعد في تفسير التغيرات الفريدة والمبكرة التي نراها في أدمغة الأشخاص المصابين بمتلازمة داون الذين يصابون بمرض الزهايمر".

وأضاف: "لقد عرفنا منذ وقت طويل أن الأشخاص المصابين بمتلازمة داون هم أكثر عرضة للإصابة بمرض الزهايمر، ولكننا بدأنا الآن نفهم كيف يمكن لزيادة الحديد في الدماغ أن تجعل الأمور أسوأ".

متلازمة داون ومرض الزهايمر

تحدث متلازمة داون بسبب وجود نسخة ثالثة إضافية، أو ثلاثية الصبغي، من الكروموسوم 21.

يتضمن هذا الكروموسوم جين بروتين السلائف الأميلويد، أو APP، والذي يشارك في إنتاج بيتا أميلويد (Aβ)، وهو البروتين اللزج الذي يشكل لويحات واضحة في أدمغة الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر.

لأن المصابين بمتلازمة داون لديهم 3 نسخ من جين APP بدلًا من نسختين، فإنهم يميلون إلى إنتاج كمية أكبر من هذا البروتين.

بحلول سن الستين، يُظهر حوالي نصف المصابين بمتلازمة داون أعراض مرض الزهايمر، وهو ما يسبق ظهوره لدى عامة السكان بحوالي 20 عامًا.

وقال فينش، المؤلف الرئيسي للدراسة: "هذا يجعل فهم بيولوجيا متلازمة داون مهمًا للغاية لأبحاث الزهايمر".

موت الحديد

درس فريق البحث أنسجة دماغية متبرع بها من أفراد مصابين بمرض الزهايمر ومتلازمة داون، ومن غير مصابين بأيٍّ منهما.

ركزوا على القشرة الجبهية - وهي منطقة من الدماغ مسؤولة عن التفكير والتخطيط والذاكرة - وتوصلوا إلى عدة اكتشافات مهمة:

مستويات الحديد أعلى بكثير في أدمغة مرضى DSAD: مقارنةً بالمجموعات الأخرى، احتوت أدمغة مرضى DSAD على ضعف كمية الحديد في القشرة الجبهية الأمامية، ويعتقد العلماء أن هذا التراكم ناتج عن تسربات صغيرة في الأوعية الدموية الدماغية تُسمى النزيفات الدقيقة، والتي تحدث بشكل أكثر تكرارًا في مرضى DSAD مقارنةً بمرض الزهايمر، وترتبط بكميات أكبر من APP.

مزيد من الضرر لأغشية الخلايا الغنية بالدهون: تتكون أغشية الخلايا من مركبات دهنية تُسمى الليبيدات، ويمكن أن تتضرر بسهولة بسبب الإجهاد الكيميائي، وفي أدمغة مرضى DSAD، وجد الفريق المزيد من النواتج الثانوية لهذا النوع من الضرر، المعروف باسم بيروكسيد الدهون، مقارنةً بكمياتها في أدمغة مرضى الزهايمر فقط أو أدمغة المجموعة الضابطة.

ضعف أنظمة الدفاع المضادة للأكسدة: وجد الفريق أن نشاط العديد من الإنزيمات الرئيسية التي تحمي الدماغ من الضرر التأكسدي وتصلح أغشية الخلايا كان أقل في أدمغة مرضى DSAD، وخاصة في مناطق غشاء الخلية التي تسمى الطوافات الدهنية.

وتشير هذه النتائج مجتمعة إلى زيادة موت الخلايا الحديدي، وهو نوع من موت الخلايا يتميز بأكسدة الدهون المعتمدة على الحديد، كما أوضح ثوروالد، الذي قال: "في الأساس، يتراكم الحديد، ويدفع الأكسدة التي تضر بأغشية الخلايا، وتطغى على قدرة الخلية على حماية نفسها".

نقطة ساخنة للتغيرات الدماغية

أولَى الباحثون اهتمامًا بالغًا للطوفات الدهنية، وهي أجزاء صغيرة من غشاء خلايا الدماغ تلعب دورًا حاسمًا في إشارات الخلايا وتنظم كيفية معالجة بروتينات مثل بروتين APP، ووجدوا أن الطوفات الدهنية في أدمغة مرضى DSAD كانت أكثر عرضة للتلف التأكسدي وأقل في الإنزيمات الوقائية، مقارنةً بأدمغة مرضى الزهايمر أو الأدمغة السليمة.

من الجدير بالذكر أن هذه الطوافات الدهنية أظهرت أيضًا زيادة في نشاط إنزيم بيتا سيكريتاز، الذي يتفاعل مع بروتينات بيتا أميلويد لإنتاج بروتينات بيتا أميلويد.

وأوضح فينش أن الجمع بين زيادة الضرر وزيادة إنتاج بيتا أميلويد قد يعزز نمو لويحات الأميلويد، مما يُسرّع من تطور مرض الزهايمر لدى المصابين بمتلازمة داون.

متغيرات متلازمة داون النادرة

درس الباحثون أيضًا حالات نادرة لأفراد مصابين بمتلازمة داون "الفسيفسائية" أو "الجزئية"، حيث توجد النسخة الثالثة من الكروموسوم 21 فقط في مجموعة فرعية أصغر من خلايا الجسم.

كان لدى هؤلاء الأفراد مستويات أقل من APP والحديد في أدمغتهم، وكانوا يميلون إلى العيش لفترة أطول.

في المقابل، كان لدى المصابين بمتلازمة داون الكاملة (التثلث الصبغي 21) ومتلازمة داون المصحوبة ب ...

وقال فينش: "هذه الحالات تدعم حقًا فكرة أن كمية APP - والحديد الذي يأتي معها - لها أهمية كبيرة في كيفية تقدم المرض".

يقول الفريق إن نتائجهم قد تُسهم في توجيه العلاجات المستقبلية، خاصةً للأشخاص المصابين بمتلازمة داون والمعرضين لخطر الإصابة بمرض الزهايمر.

وأشار ثوروالد إلى أن الأبحاث الأولية التي أُجريت على الفئران تُشير إلى أن علاجات استخلاب الحديد، التي يرتبط فيها الدواء بأيونات المعادن ويسمح لها بالخروج من الجسم، قد تُقلل من مؤشرات الإصابة بمرض الزهايمر.

وقال ثوروالد: "قد تُقدّم الأدوية التي تُزيل الحديد من الدماغ أو تُساعد على تقوية أنظمة مضادات الأكسدة أملاً جديداً، نُدرك الآن أهمية علاج ليس فقط لويحات الأميلويد نفسها، بل أيضاً العوامل التي قد تُسرّع تكوّنها".