بروتين مُعدَّل يوقف ضرر الخلايا المناعية في أمراض المناعة الذاتية

أظهرت دراسة جديدة أجريت على الفئران أن بروتينا معدلا وراثيا يوقف نوع الخلايا المناعية الأكثر احتمالا لإتلاف الأنسجة كجزء من مرض السكري من النوع الأول، والتهاب الكبد، والتصلب المتعدد.

في هذه الأمراض المناعية الذاتية، تستهدف الخلايا التائية أنسجة الجسم عن طريق الخطأ بدلًا من غزو الفيروسات أو البكتيريا كما تفعل خلال الاستجابات المناعية الطبيعية.

وقد ظلت العلاجات التي تركز على الخلايا التائية بعيدة المنال، لأن تثبيط عملها يُضعف الجهاز المناعي بشكل كبير ويزيد من خطر الإصابة بالعدوى والسرطان.

كشفت دراسة نُشرت في مجلة Cell أن ربط مجموعتين من البروتينات (مجمعات الإشارات) على الخلايا التائية معًا بشكل وثيق، بما في ذلك مجموعة توجد بشكل أكثر شيوعًا على الخلايا التائية المشاركة في أمراض المناعة الذاتية، يؤدي إلى إيقاف تشغيل هذه الخلايا التائية بطريقة محدودة.

بقيادة باحثين في NYU Langone Health، والأكاديمية الصينية للعلوم، وجامعة تشجيانج، اعتمدت الدراسة على علم الأحياء الذي اكتشفه الفريق حديثًا لتصميم جسم مضاد يرتبط بكل من مجمعات إشارات الخلايا التائية، ومستقبل الخلايا التائية ونقطة تفتيش LAG-3، ويحافظ عليهما معًا بشكل وثيق، ويقضي على تلف الأنسجة المناعي الذاتي في ثلاثة نماذج فأرية للمرض.

الأجسام المضادة

الأجسام المضادة هي بروتينات يُنتجها الجهاز المناعي، تُميّز علاماتٍ مُحددة على الخلايا ليُلاحظها الجهاز المناعي.

تعلّم الباحثون منذ عقودٍ كيفية هندسة الأجسام المضادة لاستهداف جزيئاتٍ مُحددة كعلاجات، ومؤخرًا، كيفية تصميم أجسام مضادة ترتبط بهدفين.

قال الدكتور جون وانج، المؤلف المشارك في الدراسة: "تكشف نتائجنا عن آلية معقدة تمكن من اتباع نهج علاجي دقيق لأمراض المناعة الذاتية التي تحركها الخلايا التائية، والتي تفتقر حاليًا إلى العلاجات المناعية الفعالة".

تستند نتائج الدراسة إلى وجود مستقبلات الخلايا التائية (TCRs) ونقاط تفتيش عليها.

وبالرغم من أن مستقبلات الخلايا التائية مصممة بحيث تلائمها أجزاء من البكتيريا أو الفيروسات الغازية لتنشيط الخلايا التائية، إلا أنها تُفعّل بواسطة بروتينات الجسم نفسها في أمراض المناعة الذاتية.

كما تُفعّل نقاط تفتيش مثل LAG-3 بواسطة شركاء إشارات محددين، ولكن عند حدوث ذلك، يكون لها تأثير معاكس لمستقبلات الخلايا التائية، حيث تُثبّط نشاط الخلايا التائية.

ومن المهم أيضًا لنتائج الدراسة الجديدة أن الجزيئات المحفزة لمستقبلات الخلايا التائية يجب أن يتم تقديمها إلى مستقبلات الخلايا التائية بواسطة مجموعة أخرى من الخلايا المناعية التي "تبتلع" المواد الغريبة (مثل الميكروبات) أو المواد الجسدية وتعرض على أسطحها من خلال مجموعات بروتينية تسمى مجمعات التوافق النسيجي الرئيسية (MHC-II) فقط قطع البروتين الصغيرة التي تنشط مستقبل الخلايا التائية معين.

ميكانيكيًا، وجد فريق البحث أن قرب LAG-3 يسمح له بالالتصاق بشكل غير محكم بجزء من مستقبل الخلايا التائية المسمى CD3ε (كتفاعل كتلتين زيتيتين).

وُجد أن هذا الارتباط يجذب CD3ε بما يكفي لتعطيل تفاعله مع إنزيم يُسمى Lck، وهو ضروري لتنشيط الخلايا التائية. وقال الباحثون إن MHC-II يمكنه نظريًا الارتباط بـ LAG-3 ومستقبل الخلايا التائية في الوقت نفسه، ولكن ليس بوتيرة كافية لتعظيم قدرة LAG-3 على تثبيط الخلايا التائية.

بالإضافة إلى ذلك، يستخدم الجهاز المناعي "نقاط تفتيش" مثل LAG-3 لتعطيل الخلايا التائية عندما تلتحم الإشارات الصحيحة، الصادرة عن الخلايا الطبيعية، لتفادي الهجوم الذاتي (المناعة الذاتية).

تُبطِل الخلايا السرطانية جزيئات الإشارة التي تلتحم بنقاط التفتيش، وتُعطّل قدرة الخلايا التائية على مهاجمتها. تُواجه العلاجات التي تُسمى مثبطات نقاط التفتيش هذا التأثير.

بناءً على اكتشافهم للدور الحاسم لقرب مستقبل الخلايا التائية (TCR) في وظيفة LAG-3، صمم فريق البحث جزيئًا يعزز تقارب LAG-3/TCR لتحقيق تثبيط أفضل لمستقبل الخلايا التائية المعتمد على LAG-3، وتثبيط استجابات الخلايا التائية.

وقد ثبت الجسم المضاد "ثنائي التخصص" LAG-3 ومستقبل الخلايا التائية معًا بشكل أقوى من MHC-II، ودون الاعتماد عليه.

أثبت الجسم المضاد ثنائي التخصص الذي ابتكره الباحثون الحاليون، والمسمى مثبط الخلايا التائية ثنائي التخصص LAG-3/TCR أو BiTS، فعاليته في تثبيط استجابات الخلايا التائية، وتقليل الضرر الالتهابي للخلايا المنتجة للأنسولين (التهاب الأنسولين) لدى الفئران المعالجة بـ BiTS والمصابة بنوع من داء السكري من النوع الأول.

في النماذج المناعية الذاتية لالتهاب الكبد، قلل علاج BiTS من تسلل الخلايا التائية وتلف الكبد.

قال جيا يو، المؤلف المشارك الأول: "إن دراستنا تعزز فهمنا لبيولوجيا LAG-3 وقد تعزز التصميمات العلاجية القائمة على القرب والموجهة مكانيًا مثل BiTS كعلاج مناعي لأمراض بشرية أخرى".