طريقة جديدة لوقف تطور مرض دماغي وراثي نادر

اعتلال بيضاء الدماغ الذي يصيب البالغين مع الكريات المحورية والخلايا الدبقية المصطبغة (ALSP) هو مرض عصبي متفاقم، يبدأ في عمر 43 عامًا.

يتراوح متوسط العمر المتوقع بعد ظهور الأعراض بين ثلاث وخمس سنوات فقط.

اعتلال بيضاء الدماغ وعلاجه

يحدث اعتلال بيضاء الدماغ الذي يصيب البالغين مع الكريات المحورية والخلايا الدبقية المصطبغة نتيجة طفرات في الخلايا الدبقية الصغيرة في الخلايا المناعية للجهاز العصبي المركزي.

لا يوجد علاج شافٍ لاعتلال بيضاء الدماغ الذي يصيب البالغين حاليًا، وعلاجاته محدودة.

تعتمد جميع الخلايا الدبقية الصغيرة على كيناز يُسمى مستقبل عامل تحفيز المستعمرات 1 (CSF1R)، والذي يوجد فقط في الخلايا الدبقية الصغيرة وخلايا النخاع الأخرى.

عندما يحمل جين CSF1R طفرات ممرضة ، تتأثر الخلايا الدبقية الصغيرة في الدماغ وتسبب مرض ALSP المميت. لذلك، تم تحديد جين CSF1R في الخلايا الدبقية الصغيرة كهدف محتمل لعلاج ALSP.

كان بو بينج، أول من طوّر استراتيجيات فعّالة لاستبدال الخلايا الدبقية الصغيرة في عام 2020.

وقد أُطلق على طرق العلاج هذه اسم "استراتيجية تدخل الخلايا الدبقية الصغيرة للعلاج والتحسين عن طريق الاستبدال"، أو MISTER.

استخدم البروفيسور بينج وزملاؤه إحدى استراتيجيات استبدال الخلايا الدبقية الصغيرة - Mr BMT لاستبدال الخلايا الدبقية الصغيرة المعبرة عن CSF1R بخلايا دبقية صغيرة من النوع البري معبرة عن CSF1R.

وقد تم نشر نتائج استبدال الخلايا الدبقية الصغيرة في نماذج الفئران والعلاجات السريرية لدى البشر باستخدام ALSP في مجلة Science.

يُعدّ مرض ALSP مرضًا قاتلًا لا يوجد له علاج شافٍ حاليًا. ونظرًا لأن الطفرات المُمرضة في جين CSF1R الخاص بالخلايا الدبقية الصغيرة هي السبب وراء ALSP، فقد استنتجنا أن استبدال الخلايا الدبقية الصغيرة التي تعاني من نقص CSF1R بخلايا دبقية صغيرة من النوع البري سيوقف تطور المرض، وفقًا لقول بنغ.

وأضاف: "تشير نتائجنا إلى أن استبدال الخلايا الدبقية الصغيرة يصحح بشكل فعال الطفرات المسببة للأمراض في CSF1R في كل من الفئران والأفراد البشر المصابين بـ ALSP، مما يوقف تطور المرض ويحسن الوظيفة العصبية".

نظرًا لأن مرض ALSP نادر جدًا، فقد كان المرض يفتقر إلى نماذج حيوانية كافية، وكان هناك فهم محدود لكيفية تطور المرض.

لذلك قام الباحثون أولاً بتطوير نماذج حيوانية تعتمد على طفرات النقاط الساخنة البشرية، والتي تعكس الأعراض المرضية وتقدم ALSP في البشر.

أظهرت الفئران التي تحمل هذه الطفرات انخفاضًا كبيرًا في الخلايا الدبقية الصغيرة، جنبًا إلى جنب مع العلامات الجسدية المميزة لمرض ALSP مثل أمراض الميالين، وتورم المحور العصبي، والكرات في الدماغ، بالإضافة إلى ضعف الحركة والأعراض الإدراكية.

بعد التأكد من أوجه التشابه بين نماذج الفئران والتقدم البشري لمرض ALSP، قام الباحثون باستبدال الخلايا الدبقية الصغيرة المتحولة التي تعبر عن CSF1R بخلايا دبقية صغيرة طبيعية مع CSF1R من خلال Mr BMT.

وجد الباحثون أن 91.15% من الخلايا الدبقية الصغيرة قد استُبدلت بعد عملية زراعة نخاع العظم (Mr BMT)، وأن عدد هذه الخلايا قد ازداد لدى فئران ALSP.

كما تم إصلاح اعتلالات الميالين، وتورم المحور العصبي، والكرات.

وأظهرت الاختبارات السلوكية أن عملية زراعة نخاع العظم (Mr BMT) تُحسّن الأداء الحركي والإدراكي لدى فئران ALSP بشكل ملحوظ.

بعد نجاح نماذج الفئران، درس الباحثون العلاج على البشر من خلال تجربة سريرية. تعتمد عملية زراعة نخاع العظم لدى السيد BMT على تثبيط مستقبلات CSF1 دوائيًا، متبوعًا بزراعة نخاع العظم. ولأن مرضى ALSP لديهم طفرات في مستقبلات CSF1، فإن تثبيط مستقبلات CSF1 ليس ضروريًا، وزراعة نخاع العظم كافية لاستبدال الخلايا الدبقية الصغيرة، وهو ما أثبتته تجاربهم على الفئران.

تلقى 8 أشخاص مصابين بمرض ALSP عملية استبدال الخلايا الدبقية الصغيرة من خلال عملية زرع نخاع العظم من متبرعين طبيعيين لـ CSF1R.

استُخدم التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) لمراقبة تطور مرض ALSP لدى هؤلاء المرضى. أما الذين لم يتلقوا استبدال الخلايا الدبقية الصغيرة، فقد أصيبوا بضمور شديد وعلامات أخرى لتطور المرض خلال الاثني عشر شهرًا التالية.

بالمقارنة، لم يُلاحظ أي تطور في المرض لدى المرضى الذين خضعوا لجراحة استبدال الخلايا الدبقية الصغيرة لمدة 24 شهرًا بعد الزرع.

كما أدى استبدال الخلايا الدبقية الصغيرة إلى استقرار الوظائف الإدراكية والحركية لمدة 24 شهرًا على الأقل.

في المستقبل، يأمل الباحثون أن يتمكنوا من تطبيق الاستراتيجيات التي تعلموها خلال هذه الدراسة على أمراض عصبية أخرى.