جزيء صغير قد يخفف من تلف الكبد الناجم عن مسكن الأسيتامينوفين.. هل سينجح؟
يُعدّ الأسيتامينوفين أحد أكثر مسكنات الألم شيوعًا، ويُستخدم في مئات الأدوية المختلفة، ورغم أمانه بالجرعات الموصى بها، إلا أن تناول جرعة زائدة من الأسيتامينوفين يُعدّ السبب الرئيسي لتلف الكبد الحاد.
يقترح الباحثون الآن جزيئًا جديدًا لديه القدرة على علاج تلف الكبد الناتج عن الأسيتامينوفين (AILI) وغيره من الحالات الالتهابية. وقد أجروا تجربة صغيرة على الفئران، ووجدوا أن المركب الجديد يُخفّف من التهاب الكبد الناتج عن الأسيتامينوفين، ويمنع تلف الكبد.
قدّمت جاناتون نعيم نامه، طالبة الدراسات العليا في جامعة فرجينيا كومنولث، نتائج فريقها في الاجتماع الخريفي للجمعية الكيميائية الأمريكية (ACS خريف 2025) الذي عُقد في الفترة من 17 إلى 21 أغسطس.
معظم حالات تناول جرعات زائدة من الأسيتامينوفين تحدث بشكل عرضي، وغالبًا ما يكون ذلك نتيجة استهلاك الأشخاص عن غير قصد لمنتجات متعددة تحتوي على مسكن الألم أو سوء فهم الجرعة.
بعد تناول الجرعة الموصى بها من الأسيتامينوفين، يُحوّل كبد الشخص نسبة صغيرة منه إلى جزيء سام يُسمى N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI). عادةً، يستطيع الكبد استقلاب NAPQI بسرعة إلى شكل غير سام. ولكن إذا تناول الشخص جرعة زائدة من الأسيتامينوفين، يتراكم NAPQI ويُسبب تلفًا خلويًا لا رجعة فيه، مما يؤدي إلى إصابة الكبد أو الوفاة.
حاليًا، يُعد N-acetylcysteine الدواء الوحيد المتاح لعلاج AILI، ويجب إعطاؤه في غضون ثماني ساعات من الجرعة الزائدة.
لتطوير علاجات جديدة للحالات الالتهابية، مثل AILI، والحالات العصبية التنكسية، ركزت نام وزملاؤها سابقًا على جزيئات صغيرة تُقلل من نشاط البروتينات المسببة للالتهاب، والمعروفة باسم الجسيمات الالتهابية. تُشارك الجسيمات الالتهابية أيضًا في موت الخلايا المبرمج، وهو نوع من موت الخلايا المرتبط بـ AILI.
أثناء تطوير مثبطات الإنفلماسوم، لاحظ الباحثون أن بعض المركبات التي ابتكروها يمكنها استهداف بروتين التهابي محدد يُسمى غاسدرمين د (GSDMD). يُشارك GSDMD في موت الخلايا المبرمج.
قام نام وفريقه بتصنيع عدة مركبات مختلفة مثبطة لـ GSDMD، واختبروا قدرتها على الارتباط به. واكتشفوا أن جزيئًا صغيرًا واحدًا، أطلقوا عليه اسم YM81، يرتبط انتقائيًا بـ GSDMD ويمنعه من بدء موت الخلايا المبرمج.
بعد ذلك، عالج الباحثون خمسة فئران بـ AILI باستخدام YM81، وقارنوها بعشرة فئران أُعطيت دواءً وهميًا. وراقبوا مدى تلف الكبد لدى الحيوانات بعد 17 ساعة من تناول جرعة زائدة من الأسيتامينوفين.
بالمقارنة مع مجموعة الدواء الوهمي، أظهرت الفئران المعالجة بـ YM81 مستويات أقل بكثير من إنزيمي ألانين ترانس أميناز وأسبارتات ترانس أميناز، وهما مؤشران حيويان لتلف الكبد. تشير هذه النتائج إلى أن علاج YM81 ساعد في تقليل التهاب الكبد عن طريق تثبيط GSDMD.
يقول شيجون تشانغ، الباحث الرئيسي في الدراسة، إن YM81 لا يزال في المراحل الأولى من تطوير الدواء. ويضيف: "في المستقبل، سنركز على تحسين YM81 لزيادة فعاليته وسلامته واستقراره، بالإضافة إلى استكشاف إمكاناته العلاجية في نماذج حيوانية إضافية".
وتضيف نامي أن مثبطات GSDMD، مثل YM81، لديها القدرة على علاج حالات التهابية أخرى.
وتقول: "GSDMD هو بروتين شائع يشارك في العديد من الأمراض الالتهابية والتنكسية العصبية، مثل التهاب المفاصل وتسمم الدم والنقرس". "يمكن أن يوفر استهداف GSDMD استراتيجية علاجية لتقليل الالتهاب والضرر الناجم عن أمراض وأسباب متعددة".
