كيف تسبب الطفرات الجينية التليف الرئوي؟

وجدت مجموعة بحثية من المركز الوطني لأبحاث السرطان (CNIO) أن طفرةً في جين POT1 تمنع أنسجة الرئة من التجدد، مما يُصعّب التنفس بمرور الوقت.

تمنع هذه الطفرة التيلوميرات، وهي البُنى التي تحمي الكروموسومات، من الالتئام.

ووفقًا للباحثين، فإن فهم تأثير هذه الطفرات أمرٌ بالغ الأهمية لتطوير علاجات مُخصصة لمتلازمات التيلومير ، وهي مجموعة من الأمراض تشمل التليف الرئوي والعديد من أنواع السرطان.

التليف الرئوي مجهول السبب

التليف الرئوي مجهول السبب مرضٌ قد يكون مميتًا، ولا يُعالَج حاليًا، حيث تُصاب أنسجة الرئة بتندب وتيبس، مما يُصعِّب التنفس مع مرور الوقت.

لم تُفهَم هذه العملية جيدًا على المستوى الجزيئي بعد، وهي قيد البحث المُكثَّف.

نعلم أن التليف الرئوي يرتبط ارتباطًا وثيقًا بخلل التيلوميرات ، وهي البُنى التي تحمي الكروموسومات، وقد اكتشفت مجموعة التيلوميرات والتيلوميراز - مؤسسة الإنسانية والعلوم في المركز الوطني لأبحاث السرطان (CNIO) هذه النتيجة قبل بضع سنوات، مما فتح آفاقًا جديدة لتطوير علاجات لهذا المرض.

والآن، تحقق المجموعة نفسها، بقيادة ماريا بلاسكو، تقدماً أكبر، حيث كشفت عن الآلية التي تؤدي بها طفرة جينية معينة إلى التليف الرئوي.

وكما أوضحت مجلة الجينات والتنمية، فإن الفهم العميق لتأثير الطفرات مثل تلك التي تمت دراستها "ضروري لتطوير علاجات شخصية" ضد ما يسمى متلازمات التيلومير، وهي مجموعة من حوالي اثني عشر مرضًا، بما في ذلك التليف الرئوي والعديد من أنواع السرطان .

طفرة تمنع التيلوميرات من الإصلاح

تُركز الدراسة الحالية على طفرة في جين POT1، المسؤول عن إنتاج أحد البروتينات المُسماة "شيلترينز" التي تُشكل الدرع الواقي للتيلوميرات.

وقد اكتشف فريق أبحاث CNIO أنه في حال وجود هذه الطفرة، لا يُمكن إصلاح التيلوميرات، لأن الإنزيم المسؤول عن هذه الإصلاحات لا يعمل بشكل طبيعي.

"لقد أظهرنا أن هذه الطفرة تمنع التيلوميراز من العمل في التيلومير"، كما توضح بلاسكو، المؤلف الرئيسي في هذه الدراسة.

تُساعد الدراسة في تفسير سبب قصر التيلوميرات لدى الأشخاص الذين يحملون هذه الطفرة، وتطور إصابتهم بالتليف الرئوي، تمامًا مثل الأشخاص الذين يحملون طفرات التيلوميراز.

وتُؤكد هذه النتائج على شيوع التيلوميرات القصيرة وغير الوظيفية في تطور التليف الرئوي لدى البشر، كما تؤكد بلاسكو.

التيلوميرات هي هياكل جزيئية توجد في نهايات الكروموسومات، وتعمل كأغطية واقية لسلامتها.

على مدار الحياة، تصبح التيلوميرات أقصر بشكل طبيعي - نتيجة حتمية لانقسام الخلايا - وإذا أصبحت أقصر من اللازم، تتوقف الخلايا عن الانقسام، وهذا يعني أن الأنسجة لا تتجدد.

في أنسجة الرئة، يؤدي عدم التجدد الناتج عن خلل في التيلوميرات إلى التليف.

وقد ثبت ذلك في دراسات سابقة أجراها فريق بلاسكو، الذي اكتشف أيضًا أنه من الممكن عكس التليف في الحيوانات عن طريق تنشيط إنزيم التيلوميراز في الأنسجة المصابة.

ومع ذلك، لاحظ الباحثون في الدراسة الحالية أنه عند تحور بروتين POT1 shelterin، يستحيل إصلاح التيلوميرات، حتى مع وجود التيلوميراز، وينتج عن ذلك تليف الخلايا.

توضح بلاسكو: "نلاحظ أن هذه الطفرة في POT1 مطابقة تمامًا للطفرة في التيلوميراز. وهذه هي المرة الأولى التي يُكتشف فيها طفرة في بروتين شيلترين لها نفس تأثير نقص التيلوميراز".

حتى الآن، ارتبطت جميع طفرات POT1 بالسرطان، وفي الواقع، حققت مجموعة بلاسكو تقدمًا كبيرًا في توصيف دور طفرات POT1 في السرطان. وتُعد طفرة POT1 المدروسة في البحث الحالي أول طفرة تُربط بمرض تنكسي مثل التليف الرئوي.

وقال الباحثون: "إن حقيقة أن نفس بروتين التيلومير، POT1، يمكن أن يؤدي إلى الإصابة بالسرطان أو الشيخوخة تظهر الدور الأساسي للتيلوميرات في هذه الأمراض".