اكتشاف أهداف علاجية جديدة لطفرة KRAS الشائعة المسببة للسرطان
اكتشف فريق من الباحثين أسسًا جزيئية جديدة لطفرة مسرطنة شائعة في السرطان، وهي النتائج التي قد تساعد في تطوير استراتيجيات علاجية جديدة.
جاء ذلك وفقًا للنتائج المنشورة في مجلة Nature Chemical Biology.
طفرات جين KRAS
تُعدّ طفرات جين KRAS من أكثر الجينات المسرطنة شيوعًا في السرطان، وتُلاحظ في سرطان البنكرياس، وسرطان القولون، وسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة، وغيرها.
لطالما كانت طفرات جين KRAS هدفًا مهمًا لتطوير علاجات جديدة للسرطان، إلا أن التغيرات الهيكلية الناتجة عن هذه الطفرات جعلت استهدافها وتثبيطها أمرًا صعبًا للغاية.
سعت جهود بحثية سابقة إلى استهداف طفرة محددة في جين KRAS، وهي KRAS-G12C، والتي أظهرت نتائج واعدة في علاج الأورام.
شجعت هذه النتائج فريق شانا كيلي، المؤلفة الرئيسية للدراسة، على دراسة طفرة أخرى في جين KRAS، وهي KRAS-G12V، وتحديد الجينات التي تُعدِّل مستويات بروتين KRAS-G12V بشكل خاص، والتي يمكن استهدافها علاجيًا.
وقالت كيلي: "لقد قررنا أنه بدلاً من محاولة جعل جزيء صغير يهاجم تلك الأحماض الأمينية على وجه التحديد، دعونا نحاول العثور على جين أو بروتين ينظم فعليًا مستويات هذا البروتين المتحور".
ومن خلال إجراء فحوصات على مستوى الجينوم بوساطة CRISPR-Cas9 في خطوط الخلايا البرية وKRAS-G12V، اكتشف العلماء أن الخلايا التي تعبر عن الجين ELOVL6 لديها تعبير أقل عن بروتين KRAS-G12V.
وجد الباحثون أن ELOVL6، وهو إنزيم إيلونجيز للأحماض الدهنية، يشارك في إنتاج الغشاء البلازمي للخلية، والدهون التي يساعد ELOVL6 في إنتاجها هي المكان الذي "يرسو" فيه KRAS-G12V، كما قالت كيلي.
وأضافت: "عندما هاجمنا إنزيم استطالة الدهون هذا، قام بسحب الدهون التي يفضلها بروتين KRAS المتحور بشكل انتقائي، وهكذا يتساقط الشكل المتحور من البروتين من الغشاء ويتحلل ويُطرد خارج الخلية".
بعد ذلك، وجد العلماء أن إعطاء الفئران التي تعاني من أورام متحولة بجين KRAS-G12V مثبط ELOVL6 أظهر انخفاضًا في نمو الورم وتحسينًا في معدلات البقاء على قيد الحياة.
وقالت كيلي إن هذه النتائج قد تساعد في تطوير استراتيجيات علاجية جديدة خاصة بالطفرات لعلاج السرطانات الناجمة عن طفرات KRAS.
وتابعت كيلي: "لقد أثبتنا أن هذه طريقة محتملة لابتكار علاج جديد. نعمل حاليًا على تأسيس شركة ناشئة، حيث سنتمكن من تطوير هذه الفكرة ودراسة ما إذا كانت تُمثل نهجًا جديدًا في مجال الأورام".
