ما علاقة البروتينات البديلة بـ الأمراض النادرة؟

يعاني حوالي 25 مليون أمريكي من مرض وراثي نادر، ويعاني الكثير منهم ليس فقط من نقص العلاجات الفعالة، بل أيضًا من نقص المعلومات الدقيقة حول مرضهم.

قد لا يعرف الأطباء أسباب أعراض المريض، أو كيفية تطور مرضه، أو حتى تشخيصًا واضحًا.

وقد بحث الباحثون في الجينوم البشري عن إجابات، وتم تحديد العديد من الطفرات الجينية المسببة للأمراض، ولكن ما يصل إلى 70% من المرضى لا يزالون يفتقرون إلى تفسير وراثي واضح.

في ورقة بحثية نشرت في مجلة Molecular Cell، يقترح عضو معهد وايت هيد إيان تشيزمان، وطالب الدراسات العليا جيمي لي، وزملاؤهما أن الباحثين والأطباء قد يتمكنون من الحصول على مزيد من المعلومات من جينومات المرضى من خلال النظر إليها بطريقة مختلفة.

الحكمة الشائعة هي أن كل جين يُشفّر بروتينًا واحدًا، لذا، فإن من يدرس ما إذا كان لدى مريض طفرة أو نسخة من جين يُسهم في مرضه، سيبحث عن الطفرات التي تؤثر على البروتين "المعروف" الناتج عن ذلك الجين.

ومع ذلك، وجد تشيزمان وآخرون أن غالبية الجينات تُشفّر أكثر من بروتين واحد.

هذا يعني أن طفرةً قد تبدو غير مهمة لأنها لا تؤثر على البروتين المعروف، قد تُغيّر مع ذلك بروتينًا مختلفًا يُنتجه الجين نفسه.

وقد أظهر تشيزمان ولي أن الطفرات التي تؤثر على بروتين واحد أو أكثر من نفس الجين قد تُسهم بشكل مختلف في المرض.

في ورقتهم البحثية، يُشارك الباحثون أولاً ما تعلموه حول كيفية استفادة الخلايا من قدرتها على توليد نسخ مختلفة من البروتينات من الجين نفسه، ثم يدرسون كيف تُسهم الطفرات التي تؤثر على هذه البروتينات في المرض.

بالتعاون مع المؤلف المشارك مارك فليمنج، كبير أخصائيي علم الأمراض في مستشفى بوسطن للأطفال، يُقدمون دراستي حالة لمرضى يُعانون من أعراض غير نمطية لفقر دم نادر مرتبط بطفرات تؤثر بشكل انتقائي على بروتين واحد فقط من بروتينين يُنتجهما الجين المُسبب للمرض.

نأمل أن يُظهر هذا العمل أهمية دراسة ما إذا كان الجين المعني يُنتج نسخًا متعددة من البروتين، وما دور كل نسخة في الصحة والمرض، كما يقول لي.

ويضيف: "قد تُسهم هذه المعلومات في فهم بيولوجيا الأمراض بشكل أفضل، وتحسين التشخيص، وربما يومًا ما، في تطوير علاجات مُصممة خصيصًا لهذه الأمراض".

كيفية استخدام الخلايا للجينات

للخلايا طرقٌ عديدة لإنتاج نسخٍ مختلفة من البروتين، لكن التباين الذي يدرسه تشيزمان ولي يحدث أثناء إنتاج البروتين من الشفرة الوراثية . تبني الآلات الخلوية كل بروتين وفقًا للتعليمات الواردة في تسلسل وراثي يبدأ عند "كودون البدء" وينتهي عند "كودون التوقف".

مع ذلك، تحتوي بعض التسلسلات الجينية على أكثر من كودون بداية واحد، وكثير منها مخفي عن الأنظار.

إذا تجاوزت الآلية الخلوية كود البداية الأول واكتشفت كودًا ثانيًا، فقد تُنشئ نسخة أقصر من البروتين.

في حالات أخرى، قد تكتشف الآلية جزءًا يُشبه كود البداية إلى حد كبير في نقطة سابقة في التسلسل عن نقطة بدايته المعتادة، وتُنشئ نسخة أطول من البروتين.

قد تبدو هذه الأحداث أخطاءً: آلية الخلية تُنتج عن طريق الخطأ نسخةً خاطئةً من البروتين الصحيح. على العكس، يُعدّ إنتاج البروتين من هذه النقاط البدائية البديلة سمةً مهمةً في بيولوجيا الخلية، موجودةً لدى جميع الأنواع. عندما تتبع لي تطور جيناتٍ معينة لإنتاج بروتيناتٍ متعددة، وجد أن هذه عمليةٌ شائعةٌ وقويةٌ حُفظت على مرّ التاريخ التطوري لملايين السنين.

يُظهر لي أن إحدى وظائف هذا البروتين هي إرسال نسخ منه إلى أجزاء مختلفة من الخلية.

تحتوي العديد من البروتينات على تسلسلات تشبه الرمز البريدي، تُحدد آلية الخلية إلى أين يجب توصيلها حتى تتمكن البروتينات من أداء وظائفها. وجد لي العديد من الأمثلة التي تحتوي فيها نسخ أطول وأقصر من نفس البروتين على رموز بريدية مختلفة، وتنتهي في أماكن مختلفة داخل الخلية.

على وجه الخصوص، وجد لي حالات عديدة وصلت فيها نسخة من البروتين إلى الميتوكوندريا، وهي هياكل تُزوّد ​​الخلايا بالطاقة، بينما وصلت نسخة أخرى إلى مكان آخر.

ونظرًا لدور الميتوكوندريا في عملية إنتاج الطاقة الأساسية، غالبًا ما ترتبط الطفرات في جينات الميتوكوندريا بالأمراض.

تساءل لي عما سيحدث عندما تُزيل طفرة مُسببة للمرض نسخةً واحدةً من البروتين وتُبقي النسخة الأخرى سليمةً، مما يُؤدي إلى وصول البروتين إلى أحد وجهتيه المُستهدفتين فقط.

بحث في قاعدة بيانات تحتوي على معلومات وراثية من أشخاص مُصابين بأمراض نادرة لمعرفة ما إذا كانت هذه الحالات موجودة، ووجد أنها موجودة.

في الواقع، قد تكون هناك عشرات الآلاف من هذه الحالات. ومع ذلك، فبدون الوصول إلى هؤلاء الأشخاص، لم يكن لدى لي أي وسيلة لمعرفة عواقب ذلك من حيث الأعراض وشدة المرض.

في هذه الأثناء، بدأ تشيزمان العمل مع مستشفى بوسطن للأطفال لتعزيز التعاون بين معهد وايت هيد وباحثي المستشفى وأطبائه السريريين لتسريع عملية الانتقال من الاكتشاف البحثي إلى التطبيق السريري. ومن خلال هذه الجهود، التقى تشيزمان ولي بفليمنج.

تعاني مجموعة من مرضى فليمنج من نوع من فقر الدم يُسمى SIFD - فقر الدم الحديدي الأرومات المصحوب بنقص مناعة الخلايا البائية، وحمى دورية، وتأخر في النمو - والذي ينتج عن طفرات في جين TRNT1. TRNT1 هو أحد الجينات التي حددها لي لإنتاج نسخة من بروتينه في الميتوكوندريا، ونسخة أخرى تنتهي في مكان آخر: في النواة.

شارك فليمنج بيانات مرضى مجهولة المصدر مع لي، ووجد لي حالتين مثيرتين للاهتمام في البيانات الجينية.

كان لدى معظم المرضى طفرات أضعفت كلا نسختي البروتين، لكن أحد المرضى كان لديه طفرة أزالت النسخة الميتوكوندريا فقط من البروتين، بينما كان لدى مريض آخر طفرة أزالت النسخة النووية فقط.

عندما شارك لي نتائجه، كشف فليمنج أن كلا المريضين كانا يعانيان من أعراض غير نمطية لمتلازمة نقص المناعة المكتسب (SIDF)، مما يدعم فرضية لي القائلة بأن الطفرات التي تؤثر على نسخ مختلفة من البروتين لها عواقب مختلفة.

كان المريض الذي لديه النسخة الميتوكوندريا فقط مصابًا بفقر الدم ولكنه كان طبيعيًا من الناحية التنموية. أما المريض الذي لم يكن لديه النسخة الميتوكوندريا من البروتين، فلم يُعانِ من تأخر في النمو أو فقر دم مزمن، ولكنه عانى من أعراض مناعية أخرى، ولم يُشخَّص بشكل صحيح حتى بلغ الخمسينيات من عمره.

من المرجح أن تكون هناك عوامل أخرى تساهم في العرض الدقيق للمرض لدى كل مريض، لكن عمل لي يبدأ في كشف غموض أعراضهم غير النمطية.

يسعى تشيزمان ولي إلى توعية المزيد من الأطباء حول انتشار الجينات التي تُشفّر أكثر من بروتين واحد، حتى يتمكنوا من التحقق من الطفرات التي تؤثر على أيٍّ من نسخ البروتين التي قد تُسهم في المرض. على سبيل المثال، لا تُصنّف العديد من طفرات TRNT1 التي تُقصي النسخة الأقصر من البروتين كمسببات للأمراض في أدوات التقييم الحالية.

ويعمل الباحثون في مختبر تشيزمان، بما في ذلك لي وطالب الدراسات العليا ماتيو دي برناردو، الآن على تطوير أداة تقييم جديدة للأطباء، تسمى SwissIsoform، والتي ستحدد الطفرات ذات الصلة التي تؤثر على إصدارات بروتينية محددة، بما في ذلك الطفرات التي قد يتم تفويتها بخلاف ذلك.

يقول فليمنج: "سيدعم عمل جيمي وإيان عالميًا تفسير متغيرات الأمراض الوراثية، ويساعد في ربط الاختلافات الجينية باختلاف أعراض المرض".

ويضيف: "في الواقع، حددنا مؤخرًا مريضين آخرين لديهما طفرات تؤثر فقط على النسخ الميتوكوندريا لبروتينين آخرين، ويعانيان أيضًا من أعراض أخف من المرضى الذين يعانون من طفرات تؤثر على النسختين معًا".

على المدى البعيد، يأمل الباحثون أن تُسهم اكتشافاتهم في فهم الأساس الجزيئي للمرض وتطوير علاجات جينية جديدة: فبمجرد أن يفهم الباحثون ما هو الخلل الذي حدث داخل الخلية والمسبب للمرض، سيكونون أكثر قدرة على ابتكار حل.

في الوقت نفسه، يأمل الباحثون أن يُحدث عملهم فرقًا من خلال توفير معلومات أفضل للأطباء والمصابين بأمراض نادرة.