تحديد جينات جديدة تُسبب خطر الإصابة بالفصام

الفصام، اضطراب نفسي يؤثر على مشاعر الشخص وتفكيره وسلوكه، ويصيب حوالي 1% من السكان (حوالي 3.5 مليون شخص في الولايات المتحدة)، وهو سبب رئيسي للإعاقة والوفاة.

له عامل وراثي قوي، حيث تُقدر نسبة الوراثة بحوالي 80%.

تقيس هذه النسبة مدى تأثر جينات الأفراد باختلاف سماتهم الظاهرة.

يُعدّ تحديد الجينات المرتبطة بالمخاطر أمرًا أساسيًا لتطوير أدوية لعلاج الفصام، وقد ركّزت الأبحاث الجينية حتى الآن على الجينات التي لها التأثير الأكبر على مخاطر إصابة الشخص.

ومع ذلك، وعلى الرغم من أن أكثر من 200 موضع وراثي - مواقع محددة على الكروموسوم - تم ربطها بخطر الإصابة بالفصام باستخدام أداة بحث وراثية تسمى GWAS، فإن الباحثين يقدرون أن أكثر من 1000 جين متورطة في هذه الحالة، مما يشير إلى أن العديد من الجينات المرتبطة بالمخاطر لا تزال غير مكتشفة.

في ورقة بحثية نشرت في مجلة Advanced Science، قام مختبر Bingshan Li، أستاذ علم وظائف الأعضاء الجزيئية والفيزياء الحيوية، بتغيير المعايير الخاصة بكيفية تحديد جين الخطر من مواقع GWAS والبحث عن إشارات "أضعف".

وجد الباحثون أن خللًا في عمليتين بيولوجيتين، وهما نمو وشكل التغصنات أو النتوءات العصبية، يلعب دورًا في هذا الاضطراب.

عنوان البحث هو "تحليلات ارتباطات الجينوم الشاملة (GWAS) والمواقع دون العتبة تؤدي إلى اكتشاف خلل في نمو وشكل التغصنات يكمن وراء خطر الإصابة بالفصام الوراثي".

وناقش روي تشين، وهو مدرس أبحاث في علم وظائف الأعضاء الجزيئية والفيزياء الحيوية وأحد المؤلفين الثلاثة الأوائل للدراسة، البحث.

وكان المؤلفون المشاركون مع تشين هم أستاذ علم وظائف الأعضاء الجزيئية والفيزياء الحيوية كوان وانج، والباحث في جامعة إيموري بنيامين سيسيليانو من مختبر زميله تشيكسينج وين.

الموضوع الرئيسي للبحث

على الرغم من أن الدراسات الجينية الكبيرة تظهر أن مرض الفصام يتأثر بشدة بالحمض النووي، فإن التحليلات المعتادة تفوت العديد من الإشارات الأضعف - ولكنها ذات مغزى - ولا تشير بوضوح إلى ما هو الخطأ الذي يحدث في الدماغ.

وتتجاوز دراستنا الحد القياسي لتشمل هذه الأدلة الجينية "التي كادت أن تحدث" وتجد رابطًا مشتركًا: مشاكل في كيفية نمو الخلايا العصبية وتشكيل شجيراتها، "الفروع" الضرورية للتواصل في الدماغ.

وقال الباحثون: "لقد تأكدنا في الخلايا العصبية المشتقة من الخلايا الجذعية متعددة القدرات البشرية المُستحثة أن زيادة مستويات التعبير الجيني لجينين مُتورطين يُعطل نمو شُعب الخلايا العصبية. وهذا يُشير إلى مسار بيولوجي ملموس - وهدف علاجي مُحتمل - يربط بين المخاطر الجينية وتطور مرض الفصام".

ما هو الشيء الفريد في البحث؟

تُركّز مُعظم الدراسات الجينية للفصام على أقوى الإشارات فقط. أما نحن، فقد سلكنا طريقًا مُختلفًا، إذ ركزنا أيضًا على العديد من الإشارات الجينية التي تكاد لا تصل إلى الحدّ المُعتاد للاكتشاف.

ومن خلال تطوير طريقة صارمة لدمج هذه الإشارات دون العتبة مع الإشارات التقليدية، اكتشفنا أنماطًا مخفية كانت ستظل غير مرئية لولا ذلك.

وقال الباحثون: "قادنا هذا النهج الموسّع إلى مسار بيولوجي جديد - المسار الذي يتحكم في كيفية نمو الخلايا العصبية الدماغية وتفرّع روابطها - لم يكن يُعتقد سابقًا أنه ذو صلة. وقد أكّدنا هذه النتائج مباشرةً في الخلايا العصبية البشرية المشتقة من الخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات، رابطين بذلك جينات الفصام بالتغيرات المورفولوجية للخلايا العصبية في الدماغ النامي".

وأضافوا: "أُتيحت هذه الفرصة بفضل تميّز جامعة فاندربيلت في مجالي علم الوراثة وعلم الأعصاب. جمع فريقنا خبرات معهد فاندربيلت لعلم الوراثة وقسم علم وظائف الأعضاء الجزيئية والفيزياء الحيوية، وكلاهما متخصص في تطوير أدوات إحصائية وحسابية فعّالة لفهم البيانات الوراثية المعقدة".

ما هي أبرز النتائج؟

إن الدلائل الجينية المخفية مهمة: من خلال النظر إلى ما هو أبعد من الإشارات الجينية الأقوى فقط، اكتشفنا أن العديد من التغيرات الجينية "التي كادت أن تؤدي إلى الوفاة" تحمل معلومات مهمة حول المخاطر الجينية للإصابة بالفصام.

تشكل التغصنات العصبية عاملاً أساسياً في الإصابة بالفصام: لقد أشارت الإشارات الجينية الخفية التي حددناها إلى المسار الذي يوجه كيفية نمو خلايا المخ وتفرع اتصالاتها (التغصنات)، مما يدل على أن اضطراب تشكل التغصنات العصبية في المخ قد يكون المحرك الرئيسي للإصابة بالفصام.

يؤكد نمذجة الخلايا الجذعية متعددة القدرات المحفزة (iPSC) التشكل الشجيري غير الطبيعي: عند اختبار اثنين من الجينات التي كادت أن تحدث (DCC وCUL7) في الخلايا العصبية المشتقة من الخلايا الجذعية متعددة القدرات البشرية، رأينا أن زيادة التعبير عنها تسبب في نمو الخلايا العصبية بشكل أقصر وعدد أقل من الفروع، مما يربط بشكل مباشر بين المخاطر الجينية والتغيرات الحقيقية في بنية الدماغ.

أهداف البحث

قال الباحثون: "في الأمد القريب، نأمل أن تساعد نتائجنا الباحثين والأطباء على رؤية مرض الفصام في ضوء جديد - ليس فقط باعتباره اختلالًا كيميائيًا، ولكن أيضًا باعتباره اضطرابًا في كيفية اتصال خلايا المخ وتواصلها".

بتسليط الضوء على تطور الخلايا الشجيرية كمسار جديد مرتبط بالفصام، تُزود نتائجنا العلماء بمجموعة محددة من الجينات والعمليات البيولوجية لمزيد من البحث. قد يُرشد هذا دراسات المتابعة، ويُلهم نماذج تجريبية جديدة، ويُطلق شرارة جهود مبكرة لتحديد أهداف دوائية تهدف إلى حماية أو استعادة الروابط السليمة بين خلايا الدماغ.