اكتشاف نقطة تحول جديدة في الجينوم البشري

تمكن العلماء من تحديد مناطق محددة في الجينوم البشري حيث من المرجح أن يتطور الحمض النووي فيها إلى طفرة.

في المواضع التي يفتح فيها إنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبوزي الحمض النووي (RNA) لقراءة التعليمات ونسخها - المعروفة بمواقع بدء النسخ - يكون جينومك معرضًا بشكل خاص للتلف والإصلاح غير الكامل العرضي الذي قد يؤدي إلى تغييرات دائمة.

يُطلق العلماء على هذه المواقع اسم "نقاط الطفرات الساخنة"، وقد تكون حاسمة لفهم الأمراض الوراثية.

ويقول عالم الوراثة دوناتي ويجهورن من مركز تنظيم الجينوم في إسبانيا: "هذه التسلسلات معرضة للغاية للطفرات وتحتل مرتبة بين المناطق الأكثر أهمية وظيفيًا في الجينوم البشري بأكمله، جنبًا إلى جنب مع تسلسلات ترميز البروتين".

تحدث الطفرة الجينية غالبًا عندما يصبح الحمض النووي التالف غير قادر على إصلاح نفسه بشكل صحيح، مما يؤدي إلى تغيير صغير ولكن لا رجعة فيه في الجينوم.

معظم الطفرات حميدة ولا تؤثر على الصحة أو النمو.

نادرًا ما تكون الطفرات مفيدة.

الطفرات المفيدة تُحفّز التطور وقدرة الحياة على التكيف مع الظروف المتغيرة.

لكن الطفرات الضارة يمكن أن تسبب مشاكل حقيقية - بل ويمكن أن تنتقل إلى الأبناء.

اضطرابات وراثية نادرة

يُقدر أن 300 مليون شخص حول العالم مصابون باضطرابات وراثية نادرة، ويُعد فهم قابلية الجينوم البشري للطفرات أمرًا بالغ الأهمية لتطوير نماذج دقيقة لدراسة هذه الاضطرابات.

يتزايد تلف الجينوم بشكل كبير أثناء عملية تسمى النسخ ، حيث يتم نسخ الحمض النووي الخاص بك إلى جزيئات رسول تسمى الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (RNA).

أراد ويجهورن وزملاؤه معرفة ما إذا كان هذا التآكل الإضافي في الأماكن التي تبدأ فيها عملية النسخ يؤدي إلى ارتفاع معدل الإصلاح غير الكامل - وهو نوع الإصلاح الذي يصبح طفرات جينية دائمة.

لاختبار هذه الفكرة، قام الباحثون بتحليل مجموعات بيانات ضخمة للجينوم البشري، متتبعين الطفرات النادرة للغاية (ERVs) في ما يقرب من 15,000 جين لدى أكثر من 220 ألف فرد.

هذه الطفرات قابلة للتوريث، وقد استمرت لأجيال عديدة.

كما فحصوا بيانات من عشر دراسات "ثلاثية"، وهي دراسات تُسَلَّس فيها جينومات الأب والأم وطفلهما المشترك لتحديد الطفرات التي لم يرثها الطفل، والتي تُسمى الطفرات الجديدة (DNMs).

بمعنى آخر، حدثت الطفرة عشوائيًا في الحيوان المنوي أو البويضة أو بعد اندماجهما.

لدى الأشخاص المصابين بفيروسات النسخ العكسي، وجد الباحثون بؤرة طفرة قوية جدًا ومتسقة حول مواقع بدء النسخ.

في دراسات DNM، اختفت تلك النقطة بشكل غامض، لو كانت موجودة بالفعل، لكان من المفترض أن تظهر في الطفرات الجديدة بالإضافة إلى الطفرات الموروثة.

جاءت الإجابة من 11 دراسة نُشرت سابقًا حول الطفرات الفسيفسائية، التي تنشأ خلال المراحل الأولى من انقسام الخلايا بعد الإخصاب الجنيني.

يحدث هذا لكل إنسان؛ فجميعنا نحمل خلية واحدة على الأقل بها طفرة فسيفسائية.

وعندما نظر الفريق إلى بيانات الفسيفساء، ظهرت النقطة الساخنة المفقودة مرة أخرى - في نفس المكان تمامًا مثل النقطة الساخنة في تحليل ERV.

كانت الطفرات الجنينية المبكرة تتجمع في مواقع بدء النسخ، ولكن لأن الطفرات الفسيفسائية غير متجانسة، فإنها قد تبدو وكأنها ضوضاء تسلسل، وتستبعدها العديد من خطوط أنابيب دراسة DNM تلقائيًا.

يقول ويجهورن: "هناك نقطة عمياء في هذه الدراسات".

للتغلب على هذا، يُمكن النظر إلى أنماط التواجد المشترك للطفرات للمساعدة في الكشف عن وجود طفرات فسيفسائية.

يُمكن مراجعة البيانات مُجددًا ومراجعة الطفرات المُهمَلة التي تحدث قرب بدايات نسخ الجينات الأكثر تأثرًا بالنقطة الساخنة.

ومن خلال النظر إلى مجموعات البيانات الثلاث معًا، تمكن الباحثون من كشف الآليات وراء الضعف في مواقع بدء النسخ.

بداية الجين هي نقطة حيوية وهشة ومعقدة، يتوقف فيها بوليميراز الحمض النووي الريبوزي (RNA) بشكل متكرر لتفكيك الحمض النووي (DNA) لفترة وجيزة.

قد تتعطل هذه الآلية أو تترك الحمض النووي مكشوفًا لفترة أطول من اللازم، مما يؤدي إلى تلف يُخلّف ندوبًا بدلًا من أن يلتئم بشكل سليم.

إنها قطعة مفقودة من اللغز حول مصدر طفرات الحمض النووي - وهي القطعة التي قد تعمل على تحسين الدراسات الخاصة بالظروف الجينية بالاعتماد على بيانات الطفرات الجديدة.