تحديد دور المنظم الرئيسي في التطور المبكر للدماغ

كشفت نتائج جديدة من معهد كارولينسكا كيف يُنسق جين HNRNPU العديد من العمليات الجزيئية الأساسية خلال المراحل المبكرة من نمو دماغ الإنسان.

نُشرت الدراسة في مجلة أبحاث الأحماض النووية ، وتُساعد في تفسير سبب إصابة الأطفال الذين يحملون طفرات مرضية في جين HNRNPU باضطرابات عصبية نمائية حادة، بما في ذلك الإعاقة الذهنية والتوحد والصرع.

درس الباحثون في مركز اضطرابات النمو العصبي بمعهد كارولينسكا (KIND) كيفية عمل بروتين HNRNPU في الخلايا الجذعية العصبية البشرية وفي الخلايا العصبية النامية في المراحل المبكرة.

وتقول ماريكا أوكسانين، المؤلفة الأولى والباحثة في KIND، التابع لقسم صحة المرأة والطفل: "على الرغم من أن بروتين HNRNPU معروف جيدًا بأنه بروتين رابط للحمض النووي الريبي، إلا أننا لم نفهم دوره الأوسع نطاقًا خلال مراحل نمو الدماغ المبكرة فهمًا كاملًا حتى الآن".

من خلال رسم خرائط تفاعلات الجين على مستويات جزيئية متعددة، تُظهر الدراسة أن HNRNPU  يعمل كمنسق مركزي - "منظم رئيسي" - يربط بين التعبير الجيني ومعالجة الحمض النووي الريبي وتخليق البروتين والتنظيم اللاجيني.

تنسيق متزامن

باستخدام تقنية البروتينات المتقدمة، وهي تقنية لتحليل العديد من البروتينات في آن واحد، إلى جانب رسم خرائط الحمض النووي الريبوزي (RNA) وتحليل مثيلة الحمض النووي (DNA) على مستوى الجينوم، حدد الباحثون مئات الجزيئات التي تتفاعل مع بروتين HNRNPU في الخلايا العصبية المبكرة.

وتُعد العديد من هذه الجزيئات مهمة لكيفية نمو الخلايا العصبية وهجرتها وتواصلها.

من الملاحظات المهمة أن بروتين HNRNPU يتفاعل مع مُركّب SWI/SNF (BAF) المُعيد لتشكيل الكروماتين، وهو مجموعة من البروتينات المعروفة بتحديد الجينات التي يتم تنشيطها أثناء نمو الدماغ، والمرتبطة أيضًا باضطرابات النمو العصبي.

كما كشفت الدراسة عن دور غير معروف سابقًا لبروتين HNRNPU في ضبط عملية الترجمة، وهي العملية التي تُنتج بها الخلايا البروتينات من الحمض النووي الريبوزي (RNA).

تقول ماريكا أوكسانين: "تُظهر هذه النتائج أن HNRNPU يقع عند مفترق طرق العديد من الطبقات التنظيمية الرئيسية، فعندما يتعطل HNRNPU، تنتشر العواقب عبر العديد من الأنظمة الجزيئية، مما يساعد على تفسير الأعراض الواسعة التي لوحظت لدى الأفراد الذين لديهم متغيرات ممرضة."

كما درس الباحثون كيف يؤثر خفض مستويات HNRNPU على مثيلة الحمض النووي، وهي العلامات الكيميائية الموجودة على الحمض النووي والتي تساعد في تنظيم وقت تشغيل الجينات.

تأخير النضج العصبي

خلال التطور الطبيعي للدماغ، تتغير أنماط مثيلة الحمض النووي مع نضوج الخلايا العصبية. في الخلايا ذات مستويات HNRNPU المنخفضة، لاحظ الفريق مثيلة غير طبيعية في محفزات الجينات - وهي مناطق الحمض النووي التي تساعد في التحكم في وقت تنشيط الجين - والتي تُعد مهمة للتمايز العصبي المبكر.

تشير هذه الأنماط المتغيرة إلى أن الخلايا التي تفتقر إلى HNRNPU قد تواجه صعوبة في الانتقال إلى حالات عصبية أكثر نضجًا، مما قد يُبطئ جوانب من تطور الدماغ.

اضطرابات النمو العصبي

من المعروف أن الطفرات المسببة للأمراض في جين HNRNPU تُسبب اضطرابًا عصبيًا نادرًا ولكنه شديد، يتضمن تأخرًا في النمو، وصرعًا، وتوحدًا. ومن خلال إظهار مدى رسوخ جين HNRNPU في تنظيم مسارات النمو العصبي المبكرة، تُقدم هذه الدراسة صورة أوضح عن سبب قدرة جين واحد على التأثير في العديد من جوانب نمو الدماغ.

كما حدد الباحثون 19 جينًا رئيسيًا متأثرًا على مستويات متعددة - من خلال تغييرات في ربط الحمض النووي الريبي، وتفاعلات البروتين، ومثيلة الحمض النووي - والتي تمثل أهدافًا محتملة للدراسات الآلية أو العلاجية المستقبلية.

تقول كريستينا تاميميس، المؤلفة الرئيسية: "من خلال رسم الخريطة الجزيئية لجين HNRNPU، بدأنا نفهم كيف يمكن لجين واحد أن يؤثر على العديد من مراحل نمو الدماغ المبكر. ويضع هذا العمل الأساس لدراسات مستقبلية تستكشف كيفية مواجهة الآثار اللاحقة لنقص جين  NRNP".