صرع الفص الصدغي.. استراتيجية جديدة لتصحيح النشاط الكهربائي غير الطبيعي

يعاني العديد من المرضى من الصرع الذي لا يمكن السيطرة عليه بالأدوية الحالية، ولا تُجدي الجراحة لإزالة بؤر الصرع في الدماغ إلا في نصف الحالات تقريبًا، كما أن هذه الجراحة ليست مناسبة لجميع المرضى.

لذلك، تبقى الخيارات العلاجية محدودة للغاية بالنسبة لهؤلاء الأفراد.

وقد خطا باحثون من معهد باريس للدماغ ومعهد فير آ مولان في باريس خطوةً هامةً إلى الأمام، إذ تمكنوا من تحديد جزيئين قادرين على تقليل وتيرة النوبات من خلال استهداف آلية لم تحظَ باهتمام يُذكر حتى الآن.

وقد نُشرت نتائجهم في وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم .

لكي يعمل الدماغ بشكل طبيعي، يجب عليه تنظيم نشاطه الكهربائي باستمرار.

إحدى الآليات الرئيسية المشاركة في ذلك هي الإشارات الغاباوية، وهي نظام تثبيط طبيعي يتحكم في النشاط العصبي ويمنع النبضات الكهربائية التي تميز نوبات الصرع.

يعتمد نظام الكبح هذا على توازن دقيق: تركيز الكلوريد داخل الخلايا العصبية.

يُعدّ ناقل الأيونات المعروف باسم KCC2 مسؤولاً عن إزالة الكلوريد الزائد من الخلايا العصبية.

عندما يضعف أداؤه - كما يُلاحظ في العديد من الاضطرابات العصبية، بما في ذلك صرع الفص الصدغي الإنسي، وهو الشكل الأكثر شيوعًا للصرع البؤري لدى البالغين - يتراكم الكلوريد داخل الخلايا العصبية.

نتيجةً لذلك، قد تُحفّز الإشارات الغاباوية، على نحوٍ مُفارِق، النشاط العصبي بدلاً من تثبيطه.

وقال جان كريستوف بونسير، الرئيس المشارك لفريق EpiC في معهد باريس للدماغ: "إن ضخ الكلوريد باستمرار خارج الخلايا العصبية مكلف للغاية من حيث إنتاج الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP)، وهو وقود الخلية، عندما تتعرض الخلايا العصبية للإجهاد، فإنها تميل إلى إهمال هذه الآلية، ربما للحفاظ على عمليات الأيض واحتياطيات الطاقة لديها، ونتيجة لذلك، ينخفض ​​نشاط بروتين KCC2 بشكل كبير في حالات الصرع، وقد شرع فريقي في البحث عن طريقة لتحفيزه".

جزيئان لتقوية ناقل معطل

باستخدام الفحص عالي الإنتاجية، تم تحديد مركبين - بروتكلوربيرازين (PCPZ) و CLP-257 - سابقًا لقدرتهما على استعادة توازن الكلوريد في الخلايا العصبية.

بروتكلوربيرازين دواء مضاد للذهان تمت الموافقة عليه في خمسينيات القرن الماضي لعلاج الغثيان والصداع النصفي وبعض الاضطرابات النفسية.

في الوقت نفسه، سبق دراسة CLP-257 في سياق الألم العصبي. مع ذلك، لم تُستكشف التأثيرات المحتملة المضادة للصرع لهاتين الجزيئتين.

قام فريق جان كريستوف بونسير بدراسة الخلايا العصبية في الحصين لدى الفئران وأظهر أن كلا المركبين قد حسّنا بشكل كبير من كفاءة KCC2 عن طريق استعادة تدرج الكلوريد، مما يسمح لإشارات GABAergic باستعادة وظيفتها التثبيطية.

لكن كيف تعمل هذه الجزيئات؟ يقول جان كريستوف بونسير: "على عكس ما قد يتوقعه المرء، فإنّ PCPZ وCLP-257 لا يزيدان من كمية KCC2 في الخلايا العصبية، بل يعملان بطريقة أكثر دقة من خلال تغيير طريقة تجمّع الناقل على سطح الخلايا العصبية وتعزيز تجمّعه في بقع كثيفة. هذا التثبيت المكاني يجعل الناقل أكثر كفاءة."

نتائج واعدة في أنسجة المخ البشري

ثم قام الفريق باختبار القدرة المضادة للصرع للجزيئين على عينات من أنسجة المخ تم الحصول عليها أثناء الجراحة من 13 مريضًا يعانون من صرع الفص الصدغي المقاوم للعلاج.

في هذه الشرائح من الأنسجة الحية - التي جمعها جراحو الأعصاب ونقلوها بسرعة إلى المختبر لإجراء التسجيلات الفيزيولوجية الكهربائية - لاحظ الباحثون أن PCPZ و CLP-257 قمعا بشكل شبه كامل الارتفاعات بين النوبات، وهي التفريغات الكهربائية التلقائية التي تميز الدماغ المصاب بالصرع بين النوبات.

يؤكد الباحث قائلاً: "هذا يُظهر أن كلا الجزيئين يُصححان نشاط الشبكات الصرعية لدى البشر. هذه نتيجة بالغة الأهمية، لكنها غير كافية. ما نسعى في نهاية المطاف إلى علاجه لدى المرضى هو النوبات نفسها".

انخفاض نوبات الصرع

لذا واصل الفريق أبحاثه على نموذج للصرع المزمن. فالفئران التي عانت من حالة صرعية مستمرة تُصاب تلقائيًا بنوبات متكررة مشابهة لتلك التي تُرى لدى المرضى.

عند معالجة هذه الفئران لعدة أيام بحقن PCPZ أو CLP-290 (وهو مشتق من CLP-257 أكثر ملاءمة للعلاج في الجسم الحي)، أظهرت هذه الفئران انخفاضًا في وتيرة النوبات بنسبة 40٪ مع البروكلوربيرازين و 55٪ مع CLP-290.

لم تقتصر التأثيرات على النوبات: فقد قللت كلتا الجزيئتين أيضًا من المؤشرات الكهربائية الأخرى للنشاط الصرعي، وخاصة التذبذبات عالية التردد ، والتي تعتبر مؤشرات للنوبات ومؤشرات على شدة المرض.

نحو علاجات جديدة

توفر هذه النتائج دليلاً قوياً على صحة المفهوم: إن استهداف KCC2 لاستعادة توازن الكلوريد في الخلايا العصبية يمثل استراتيجية فعالة لمعالجة الصرع المقاوم للأدوية في الفص الصدغي

يتمتع بروتكلوربيرازين بميزة استخدامه بالفعل في الطب البشري لعقود، كما أن ملف السلامة الخاص به موثق جيدًا، مما قد يسرع من إعادة توظيفه المحتمل كعلاج مضاد للصرع.

ويختتم جان كريستوف بونسير قائلاً: "ستكون هناك حاجة إلى مزيد من البحث لقياس آثار هذه الجزيئات على وظائف الدماغ المثبطة ولتحديد المرضى الذين قد يستفيدون منها".

بالنسبة لنسبة 30% من مرضى الصرع الذين لا يستجيبون لأي علاج، فإن هذه التطورات تحدد مسارًا جديدًا واعدًا، قائمًا على فهم مفصل للآليات الخلوية الكامنة وراء المرض.