طريقة جديدة لتحسين استجابة الورم للعلاج المناعي

قد يحسن التثبيط الموجه لبروتين "تشويش الإشارة" استجابة الأورام للعلاج المناعي، إذ أظهرت دراسة كيف تستخدم بعض خلايا السرطان قناة الأنيون 2 لمنع أنظمة الجسم المضادة للسرطان من التواصل مع الجهاز المناعي.

يكشف البحث أيضًا عن الدور المركزي غير المتوقع للميتوكوندريا، وهي عضيات خلوية مسؤولة عن إنتاج الطاقة، في هذا التواصل المضاد للسرطان والمناعي.

قد يُرشد هذا الدليل من مستشفى سانت جود لأبحاث الأطفال مستقبل العلاج المناعي للسرطانات التي كانت حتى الآن مقاومةً إلى حد كبير لهذه العلاجات، بما في ذلك الأورام الصلبة لدى الأطفال.

اختباء الأورام من الجهاز المناعي

تجد الأورام الصلبة الناجحة طرقًا لتجاوز الجهاز المناعي أو الاختباء منه، مما يحد من آثار العلاجات المناعية. في الشخص السليم، تجد الخلايا التائية الخلايا السرطانية وتطلق بروتين الإنترفيرون-غاما، وهو سيتوكين فعال يوقف نمو الورم.

ومع ذلك، فإن تأثير الإنترفيرون-غاما محدود في القضاء المباشر على الأورام في العديد من أنواع السرطان، مما يعيق العلاجات المضادة للسرطان. أظهر علماء سانت جود أن إزالة VDAC2 يمكن أن يساعد في التغلب على آثار الإنترفيرون-جاما.

أدى إزالة بروتين VDAC2 بوجود الإنترفيرون-جاما إلى زيادة موت الخلايا السرطانية بشكل مباشر، وجعل الأورام أكثر التهابًا، مما جعلها أكثر عرضة لأنواع مختلفة من العلاج المناعي. تُقدم هذه النتائج دليلاً على تطوير علاجات مستقبلية لمثبطات بروتينات مثل VDAC2، والتي لها دور وقائي مزدوج في منع موت الخلايا السرطانية وإعادة تشكيلها الالتهابي.

قال المؤلف المراسل هونجبو تشي: "بالرغم من الإمكانات العلاجية للعلاج المناعي، لا يزال العديد من المرضى لا يستجيبون له".

وأضاف: "اكتشفنا طريقة فعّالة للغاية لتمكين السرطانات من أن تكون أكثر استجابة للخلايا التائية والعلاج المناعي من خلال استهداف البروتينات ذات الأدوار الوقائية المزدوجة في الورم".

لتحديد البروتينات الأكثر مسؤولية عن مساعدة الأورام على مقاومة العلاج المناعي، استخدم الباحثون فحوصات CRISPR-Cas9 لاستهداف الجينات المرتبطة بعملية الأيض في الخلايا السرطانية. ثم عرّضوا تلك الخلايا السرطانية المعدّلة لعلاج الإنترفيرون-جاما أو الخلايا التائية لمعرفة أي الجينات يُقلل غيابها من نمو الورم أو يُعزز القضاء عليه.

من خلال هذه الفحوصات، كان لإزالة VDAC2 من الأورام تأثيرٌ بالغ، إذ زاد بشكلٍ كبير من حساسية نماذج الفئران المقاومة سابقًا لسرطانات الجلد والقولون والكبد للعلاجات المناعية.

بناءً على هذه النتائج الأولية، بحث الباحثون في كيفية حماية بروتين VDAC2 للأورام المقاومة.

وأظهروا أن بروتين VDAC2 يعمل كجهاز تشويش على الهواتف المحمولة، إذ يمنع خلايا الورم من استقبال المكالمات من الجهاز المناعي وإرسالها إليه.

ومع ذلك، عندما أزال العلماء بروتين VDAC2، تلقت خلايا الورم مكالمات إنترفيرون-جاما التي تنتجها الخلايا التائية بشكل أفضل، مما أدى إلى تنشيط خلايا الورم مسارات موت الخلايا.

كما مكّنت هذه المكالمات خلايا الورم من تنشيط مسارات إشارات "فطرية" سريعة المفعول.

وعلى وجه التحديد، أدى استهداف VDAC2 إلى دفع الخلايا السرطانية إلى إطلاق جزيئات التهابية تسمى الإنترفيرونات من النوع الأول، والتي أرسلت نداءات من الخلايا السرطانية إلى الجهاز المناعي التكيفي، تمامًا مثل الطريقة التي يتوسط بها الجهاز المناعي الفطري الاستجابات المناعية المبكرة للعدوى.

قال الدكتور رينكيانج صن، المؤلف المشارك الأول للدراسة: "عادةً ما يتم إنتاج الإنترفيرونات من النوع الأول كجزء من الجهاز المناعي الفطري المبكر وتعمل قبل وصول الخلايا المناعية التكيفية، مثل الخلايا التائية".

دور غير متوقع للميتوكوندريا

بشكل غير متوقع، كانت الإشارة المعطلة داخل الخلايا السرطانية قادمة من الميتوكوندريا، التي تمتلك حمضًا نوويًا فريدًا خاصًا بها. تُنسق الميتوكوندريا إشارات النمو والموت المتعلقة بإنتاج الطاقة.

عندما تفتقر الخلايا السرطانية إلى VDAC2، يمكن لإنترفيرون-غاما أن يُكسر الميتوكوندريا، مما يدفعها إلى إطلاق حمضها النووي الفريد وتحفيز إنتاج الإنترفيرون من النوع الأول.

يُنشّط هذا الحمض النووي للميتوكوندريا مستشعرات خاصة للحمض النووي، وهي إشارات cGAS-STING.

كما تُطلق الميتوكوندريا جزيء السيتوكروم سي، الذي يُنشّط مسارات موت الخلايا مباشرةً، مما يُؤدي إلى تدمير بعض خلايا الورم ذاتيًا.