كيف يعطل الدهن الدرع المناعي للدماغ في مرض الزهايمر؟

كان من المعتقد منذ فترة طويلة أن الدهون الموجودة في الدماغ لا تلعب أي دور في الأمراض العصبية التنكسية، لكن الباحثين في جامعة بيردو يتحدون هذا الافتراض.

تُظهر نتائج البحث المنشورة في مجلة Immunity، أن الدهون الزائدة في الخلايا المناعية المقيمة في الدماغ، والتي تُسمى الخلايا الدبقية الصغيرة، تُضعف قدرتها على مكافحة الأمراض.

يمهد هذا الاكتشاف الطريق أمام علاجات مناعية عصبية قائمة على بيولوجيا الدهون، والتي قد تُعالج أمراضًا مثل الزهايمر من خلال تحسين وظيفة الخلايا الدبقية الصغيرة وصحة الخلايا العصبية.

قاد هذا العمل جوراف تشوبرا، أستاذ الكيمياء في جامعة بيردو.

التركيز على الخلايا الغنية بالدهون

في حين أن معظم تطوير أدوية الزهايمر يستهدف الأمراض الأساسية للمرض - لويحات بروتين مطوي بشكل خاطئ يسمى بيتا أميلويد وتشابكات بروتين تاو - يركز تشوبرا على الخلايا الغنية بالدهون بشكل غير طبيعي المحيطة بالمناطق المريضة في الدماغ.

في دراسة سابقة نُشرت في مجلة نيتشر، أظهر تشوبرا وزملاؤه أنه في حال وجود مرض، تُطلق الخلايا النجمية - وهي نوع آخر من الخلايا التي تدعم الخلايا العصبية - حمضًا دهنيًا سامًا لخلايا الدماغ.

كما ربطت دراسة أخرى بالتعاون مع جامعة بنسلفانيا، نُشرت العام الماضي في مجلة نيتشر ، خلل الميتوكوندريا في الخلايا العصبية ورواسب الدهون في الخلايا الدبقية أثناء الشيخوخة، وهو عامل خطر رئيسي للتنكس العصبي.

قال تشوبرا: "نرى أن استهداف اللويحات أو التشابكات مباشرةً لن يحل المشكلة؛ فنحن بحاجة إلى استعادة وظيفة الخلايا المناعية في الدماغ".

وأضاف: "نجد أن تقليل تراكم الدهون في الدماغ المصاب هو الحل، لأن تراكم الدهون يُصعّب على الجهاز المناعي أداء وظيفته والحفاظ على توازنه، ومن خلال استهداف هذه المسارات، يُمكننا استعادة قدرة الخلايا المناعية، مثل الخلايا الدبقية الصغيرة، على مكافحة الأمراض والحفاظ على توازن الدماغ، وهو ما يُفترض بها أن تفعله".

يُعدّ عمل تشوبرا جزءًا من مبادرة "الصحة الواحدة" الرئاسية لجامعة بيردو، والتي تجمع الأبحاث في مجال صحة الإنسان والحيوان والنبات، ويدعم بحثه تركيز المبادرة على الكيمياء المتقدمة، حيث يدرس أعضاء هيئة التدريس في جامعة بيردو الأنظمة الكيميائية المعقدة ويطورون تقنيات وتطبيقات جديدة.

قبل أكثر من 100 عام، اكتشف ألويس ألزهايمر تشوهات في دماغ امرأة مصابة بالمرض الذي يحمل اسمه الآن، بما في ذلك لويحات وتشابكات وخلايا مليئة بقطرات من مركبات دهنية تُسمى الليبيدات.

حتى وقت قريب، كانت هذه القطرات الدهنية تُعتبر نواتج ثانوية للمرض.

لكن الروابط التي وجدها تشوبرا وفريقه بين الأمراض التنكسية العصبية والدهون في الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية - وهما نوعان من الخلايا الدبقية يدعمان الخلايا العصبية في الدماغ - تشير بقوة إلى عكس ذلك.

يقول تشوبرا إن هذا البحث يُرسي الأساس لـ"نموذج دهني جديد للتنكس العصبي". ويُفضل تسمية هذه التراكمات الدهنية بـ"لويحات دهنية"، لأنها لا تشبه القطرات الكروية.

ليست قطرات الدهون هي المسببة للأمراض، بل تراكمها أمرٌ ضار.

يعتقد الباحثون أن تركيب جزيئات الدهون التي تتراكم داخل خلايا الدماغ يُعدّ أحد العوامل الرئيسية المسببة للالتهاب العصبي، مما يؤدي إلى أمراض مختلفة، مثل الشيخوخة ومرض الزهايمر وغيرها من الحالات المرتبطة بالالتهابات في الدماغ. وقد يُحدد التركيب المحدد لهذه اللويحات الدهنية أمراضًا دماغية معينة، كما قال تشوبرا.

تُركز ورقة "المناعة " على الخلايا الدبقية الصغيرة، وهي "خلايا مناعية حقيقية في الدماغ"، تُزيل البقايا، مثل البروتينات المشوهة مثل أميلويد بيتا وتاو، عن طريق امتصاصها وتفكيكها من خلال عملية تُسمى البلعمة.

فحص فريق تشوبرا الخلايا الدبقية الصغيرة في وجود أميلويد بيتا، وطرح سؤالًا بسيطًا: ماذا يحدث للخلايا الدبقية الصغيرة عند ملامستها لأميلويد بيتا؟

أظهرت صور أنسجة دماغية لأشخاص مصابين بمرض الزهايمر لويحات بيتا أميلويد محاطة بالخلايا الدبقية الصغيرة.

احتوت الخلايا الدبقية الصغيرة الواقعة على بُعد 10 ميكرومترات من هذه اللويحات على ضعف عدد قطرات الدهون مقارنةً بتلك الأبعد.

وقد تخلصت هذه الخلايا الدبقية الصغيرة المحملة بقطيرات الدهون الأقرب إلى اللويحات من بيتا أميلويد أقل بنسبة 40% مقارنةً بالخلايا الدبقية الصغيرة العادية من أدمغة سليمة.

وفي بحثهم عن سبب ضعف الخلايا الدبقية الصغيرة في أدمغة مرضى الزهايمر، استخدم الفريق تقنيات متخصصة ووجدوا أن الخلايا الدبقية الصغيرة التي كانت على اتصال باللويحات والالتهابات المرتبطة بالمرض أنتجت فائضًا من الأحماض الدهنية الحرة.

بينما تستخدم الخلايا الدبقية الصغيرة عادةً الأحماض الدهنية الحرة كمصدر للطاقة - بل إن إنتاج بعض هذه الأحماض الدهنية مفيد - اكتشف تشوبرا وفريقه أن الخلايا الدبقية الصغيرة الأقرب إلى لويحات بيتا الأميلويد تحوّل هذه الأحماض الدهنية الحرة إلى ثلاثي أسيل جلسرين، وهو شكل مُخزّن من الدهون، بكميات كبيرة لدرجة أنها تُصبح مُثقلة وغير قادرة على الحركة بسبب تراكمها.

يعتمد تكوين هذه القطرات الدهنية على العمر وتطور المرض، ويزداد بروزًا مع تقدم مرض الزهايمر.

بتتبع سلسلة الخطوات المعقدة التي تتبعها الخلايا الدبقية الصغيرة لتحويل الأحماض الدهنية الحرة إلى ثلاثي أسيل جلسرين، ركز فريق البحث على الخطوة الأخيرة من هذا المسار، ووجدوا مستويات مرتفعة بشكل غير طبيعي من إنزيم يُسمى DGAT2 يُحفز الخطوة الأخيرة لتحويل الأحماض الدهنية الحرة إلى ثلاثي أسيل جلسرين.

توقعوا رؤية مستويات مرتفعة مماثلة من جين DGAT2 - إذ يجب نسخ الجين لإنتاج البروتين - لكن ذلك لم يحدث.

يتراكم الإنزيم لأنه لا يتحلل بالسرعة الطبيعية، بدلاً من الإفراط في إنتاجه.

هذا التراكم لـ DGAT2 يدفع الخلايا الدبقية الصغيرة إلى تحويل الأحماض الدهنية إلى تخزين طويل الأمد وتراكم الدهون بدلاً من استخدامها للطاقة أو الإصلاح.

قال تشوبرا: "أظهرنا أن بيتا أميلويد مسؤول مباشرةً عن الدهون التي تتشكل داخل الخلايا الدبقية الصغيرة. وبسبب هذه الرواسب الدهنية، تُصاب الخلايا الدبقية الصغيرة بخلل وظيفي، فتتوقف عن إزالة بيتا أميلويد وتتوقف عن أداء وظيفتها".

قال تشوبرا إن الباحثين لا يعرفون حتى الآن سبب استمرار إنزيم DGAT2.

ومع ذلك، في بحثهم عن علاج، اختبر الفريق جزيئين: أحدهما يثبط وظيفة DGAT2 والآخر يعزز تحلله.

وقد كان تحلل إنزيم DGAT2 مفيدًا في نهاية المطاف في تقليل الدهون في الدماغ، وتحسين وظيفة الخلايا الدبقية الصغيرة وقدرتها على التهام لويحات بيتا أميلويد، وتحسين مؤشرات صحة الخلايا العصبية في نماذج الحيوانات المصابة بمرض الزهايمر.

"ما رأيناه هو أنه عندما نستهدف إنزيم صنع الدهون ونقوم بإزالته أو تحلله، فإننا نستعيد قدرة الخلايا الدبقية الصغيرة على مكافحة الأمراض والحفاظ على التوازن في الدماغ - وهذا هو ما يفترض أن تفعله"، كما قال تشوبرا.