كيف يساهم الذكاء الاصطناعي في دعم تشخيص الأمراض النادرة؟

نجح باحثون في إنشاء نموذج ذكاء اصطناعي يمكنه تحديد الطفرات في البروتينات البشرية التي من المرجح أن تسبب المرض، حتى عندما لم يسبق رؤية هذه الطفرات من قبل في أي شخص.

أُنشئ النموذج، المسمى popEVE، باستخدام بيانات من مئات الآلاف من الأنواع المختلفة، بالإضافة إلى بيانات من التنوع الجيني عبر السكان البشريين.

يتيح السجل التطوري الواسع للأداة تحديد أي أجزاء من كل بروتين من البروتينات البشرية، البالغ عددها حوالي 20 ألف بروتين، ضرورية للحياة، وأيها قادر على تحمل التغيير.

يتيح ذلك لـ popEVE ليس فقط تحديد الطفرات المسببة للأمراض، بل أيضًا تقييم مدى شدتها في الجسم. وقد تُحدث هذه النتائج، التي نُشرت في مجلة Nature Genetics من قِبل باحثين في كلية الطب بجامعة هارفارد ومركز تنظيم الجينوم (CRG) في برشلونة، نقلة نوعية في طريقة تشخيص الأطباء للأمراض الوراثية.

واحد من كل اثنين من المصابين بأمراض نادرة لا يحصلون على تشخيص واضح.

يمكن لـ popEVE تغيير هذا الوضع من خلال مساعدة الأطباء على التركيز على المتحورات الأكثر ضررًا أولًا.

ومن فوائده أيضًا أنه يعتمد على المعلومات الجينية للمريض فقط. وهذا له آثار مهمة على طب الأمراض النادرة في أنظمة الرعاية الصحية ذات الموارد المحدودة، مما يجعل التشخيص أسرع وأبسط وأقل تكلفة من ذي قبل.

تقول الدكتورة مافالدا دياس، المؤلفة المشاركة في الدراسة: "لا تتوفر للعيادات دائمًا إمكانية الوصول إلى الحمض النووي للوالدين، ويأتي العديد من المرضى بمفردهم. يمكن لـ popEVE مساعدة هؤلاء الأطباء في تحديد الطفرات المسببة للأمراض، ونحن نشهد هذا بالفعل من خلال التعاون مع العيادات".

فهم الطفرات الجينية وتأثيرها

يحتوي جينوم كل فرد على العديد من الاختلافات الصغيرة التي تجعله فريدًا. يشمل ذلك الطفرات غير المتجانسة، وهي تغيرات تُغيّر حمضًا أمينيًا واحدًا في البروتين.

العديد منها غير ضار، لكن بعضها يُسبب حالات أو اضطرابات خطيرة. يكمن التحدي في تحديد أيها حميد وأيها ضار.

مع ذلك، ليست كل الطفرات الضارة متساوية في خطورتها.

بعضها يُسبب أعراضًا خفيفة، والبعض الآخر يُسبب إعاقة شديدة، وبعضها الآخر يُسبب الوفاة في مرحلة الطفولة.

توجد العديد من أدوات الذكاء الاصطناعي للتنبؤ بخطورة الطفرة، ولكنها لا تُقدم مقياسًا مُتدرجًا لهذا السلوك.

بالنسبة لحالات نادرة كحالة واحدة، لا توجد سجلات حالات يمكن الرجوع إليها. حتى لو تم تسلسل جينات جميع سكان العالم، فستكون طفرات هؤلاء المرضى جديدة تمامًا.

الطرق التقليدية التي تعتمد على رصد الأنماط عبر مجموعات من المرضى أو في مجموعات كبيرة لا تُجدي نفعًا في هذه الحالات الفريدة.

كيف يؤثر التطور على نموذج popEVE؟

ولهذا السبب، لجأ فريق بقيادة ديبورا ماركس في كلية الطب بجامعة هارفارد وجوناثان فريزر ودياس في مركز تنظيم الجينوم (CRG) إلى التطور بدلاً من ذلك.

على مدى مليارات السنين، أجرى التطور على الأرض تجارب لا تُحصى، لاختبار التغيرات التي يتحملها البروتين، وتلك التي تُسبب ضررًا بالغًا يمنعه من البقاء. تستطيع النماذج الحاسوبية تحديد مواقع الأحماض الأمينية المهمة للحياة من خلال مقارنة تسلسلات البروتينات لدى أنواع عديدة مختلفة.

كانت هذه هي الفكرة وراء خوارزمية EVE (النموذج التطوري لتأثير المتغيرات)، التي أطلقها الباحثون عام 2021.

استخدمت الخوارزمية الأنماط التطورية لتصنيف الطفرات في جينات الأمراض البشرية إلى حميدة أو ضارة. وقد كان أداء EVE مماثلاً، أو حتى أفضل، للعديد من التجارب المعملية، ومنذ ذلك الحين، استُخدمت في علم الوراثة السريرية للمساعدة في تفسير المتغيرات غير المؤكدة.

لكن بينما يستطيع اختبار EVE تقييم تأثير الطفرات داخل جين معين، إلا أن نتائجه لم تكن قابلة للمقارنة مباشرةً بين الجينات، فلا يمكن مقارنة متغير يبدو حادًا في أحد البروتينات بآخر في بروتين آخر بشكل عادل. وهذه مشكلة لأن الأطباء يحتاجون إلى معرفة أي طفرة في جينوم المريض هي الأكثر ضررًا.

أحدث نموذج في عائلة EVE، popEVE، يحل هذه المشكلة بدمج البيانات التطورية مع معلومات من البنك الحيوي البريطاني (UK Biobank) وgnomAD، وهما مستودعان ضخمان للبيانات.

تُظهر مجموعات البيانات هذه المتغيرات الموجودة لدى الأشخاص الأصحاء، مما يساعد النموذج على معايرة تنبؤاته للبشر.

النتيجة هي أول نموذج يُصنّف الطفرات بدقة عبر كامل مجموعة البروتينات البشرية، أي المجموعة الكاملة التي تضم حوالي 20,000 بروتين مُشفّر داخل الجينوم البشري. يُمكن الآن مقارنة طفرة في الجين "أ" مباشرةً بطفرة في الجين "ب" على نفس مقياس الشدة، وهذا يُتيح للأطباء، ولأول مرة، التركيز على المتحورات الأكثر ضررًا أولًا.

للتحقق من صحة popEVE، حلل الباحثون بيانات جينية من أكثر من 31,000 عائلة لديها أطفال يعانون من اضطرابات نمائية حادة.

في 98% من الحالات التي حُددت فيها طفرة سببية، صنّف popEVE هذا المتغير بشكل صحيح على أنه الأكثر ضررًا في جينوم الطفل.

وقد تفوق في الأداء على منافسين متطورين مثل AlphaMissense من DeepMind.

عندما بحث الباحثون عن جينات مرضية جديدة مرشحة، اكتشف popEVE 123 جينًا لم يسبق ربطها باضطرابات النمو. العديد منها نشط في الدماغ النامي ويتفاعل جسديًا مع بروتينات مرضية معروفة: رُصد 104 منها لدى مريض واحد أو اثنين فقط.

من نقاط قوة popEVE تجنّبها معاقبة الأشخاص الذين لا تُمثّل أصولهم تمثيلاً كافياً في قواعد البيانات الجينية، التي تميل في الغالب نحو الأشخاص ذوي الأصول الأوروبية.

تُشكّل هذه مشكلةً في أدوات أخرى تُشير إلى الطفرات المُحتملة المُسببة للأمراض لمجرد عدم رصد هذه المُتغيّرات من قبل.

يتجنب popEVE هذا الأمر بمعاملة جميع المتغيرات البشرية بالتساوي. وبسؤاله عمّا إذا كانت الطفرة قد رُصدت سابقًا لدى البشر، سواءً أكانت مرة واحدة في مجموعة سكانية معينة أم ألف مرة في المجموعات السكانية الأوروبية، توقع انخفاضًا في عدد النتائج الإيجابية الخاطئة.

يقول الدكتور فريزر، المؤلف المشارك في الدراسة: "لا ينبغي لأحد أن يحصل على نتيجة مخيفة لمجرد أن مجتمعه غير ممثل بشكل جيد في قواعد البيانات العالمية. يساعد popEVE في تصحيح هذا الخلل، وهو أمر افتقده هذا المجال لفترة طويلة".

يؤكد مؤلفو الدراسة أن popEVE يُفسر فقط تغيرات الحمض النووي التي تُغير البروتينات. توجد أنواع أخرى عديدة من الطفرات، لذا فهو لا يغطي جميع أنواع التباين الجيني، كما أنه لا يُغني عن التقييم السريري.