كيف ينمو سرطان المعدة من تلقاء نفسه؟

لا يزال سرطان المعدة من أكثر أنواع السرطان شيوعا في شرق آسيا، بما في ذلك كوريا، ومع ذلك، فقد حظي باهتمام جزيئي أقل بكثير من سرطان القولون والمستقيم، الأكثر شيوعًا في الدول الغربية.

ونتيجة لذلك، لا تزال العديد من النماذج الحالية لدراسة بيولوجيا سرطان المعدة تستند إلى افتراضات مستقاة من أبحاث سرطان القولون والمستقيم، وغالبًا ما يكون تطبيقها على المرضى محدود النجاح.

كان أحد أكبر الأسئلة التي لم تتم الإجابة عليها يتعلق بالخطوات الأولى لتطور سرطان المعدة: كيف تنجو الخلايا السرطانية المبكرة وتنمو في حين أنه لا ينبغي لها ذلك؟

في الظروف الطبيعية، لا تستطيع الخلايا المبطنة للمعدة النمو بشكل مستقل، فهي تعتمد على إشارات مستمرة من الأنسجة المحيطة بها - المعروفة بالبيئة الدقيقة - لتحديد متى تنقسم، ومتى تتوقف عن النمو، ومتى تموت.

ويُعد فقدان هذا الاعتماد أحد السمات المميزة للسرطان، ولكن في سرطان المعدة، لطالما سعى الباحثون جاهدين لتفسير كيفية حدوث هذا التحول.

وقد تم معالجة هذه المشكلة من قبل فريق بحث دولي مشترك.

حدد الفريق آلية غير معروفة سابقًا تسمح لخلايا سرطان المعدة في مراحلها المبكرة بالاكتفاء الذاتي.

وتقدم هذه النتائج، المنشورة في مجلة "Molecular Cancer"، إطارًا جديدًا لفهم كيفية بدء سرطان المعدة، وتشير إلى أهداف علاجية جديدة محتملة.

دور إشارات WNT و MAPK

تُعدّ البطانة الداخلية للمعدة من أكثر الأنسجة حيويةً في جسم الإنسان، إذ تتعرض باستمرار للأحماض والطعام والإجهاد الميكانيكي، ولذا فهي بحاجة إلى التجدد الدائم. وللحفاظ على هذا التوازن، تعتمد خلايا المعدة على إشارات جزيئية مُنظَّمة بدقة تتحكم في نموها وإصلاحها.

تُعدّ إشارات WNT من أهم هذه الإشارات.

في الأنسجة السليمة، تُزوّد ​​الخلايا المجاورة، التي تعمل كخلايا داعمة، بجزيئات WNT، مما يسمح لخلايا المعدة بالبقاء والانقسام عند الحاجة فقط.

وبدون هذه الإشارات الخارجية، لا تستطيع خلايا الظهارة المعدية النمو.

في سرطان القولون والمستقيم، يتعطل هذا النظام بطريقة معروفة. إذ تُفعّل الطفرات في جينات مثل APC أو CTNNB1 مسار WNT بشكل دائم، مما يسمح للخلايا السرطانية بالنمو بشكل خارج عن السيطرة دون مساعدة خارجية.

من المثير للدهشة أن هذه الطفرات الكلاسيكية نادرة في سرطان المعدة، مما حيّر الباحثين لعقود حول كيفية تنشيط إشارات WNT في المعدة.

تُظهر الدراسة الجديدة أن خلايا سرطان المعدة تحل هذه المشكلة بطريقة مختلفة تمامًا، فبدلًا من انتظار إشارات WNT من بيئتها، تبدأ خلايا سرطان المعدة في مراحلها المبكرة بإنتاج هذه الإشارات بنفسها، أي أنها تتوقف عن الاستماع وتبدأ بالإبلاغ.

اكتشف الباحثون أن تنشيط مسار رئيسي آخر، يُعرف باسم مسار إشارات MAPK، يُحفز هذا التحول.

MAPK هو نظام إشارات يُساعد الخلايا عادةً على الاستجابة لإشارات النمو والإجهاد.

في سرطان المعدة ، يتم تنشيطه بشكل متكرر عن طريق طفرات في جينات مثل KRAS أو HER2، والتي توجد مجتمعةً لدى ما يقرب من ثلث المرضى.

عندما يتم تنشيط إشارات MAPK، تبدأ الخلايا السرطانية في إنتاج جزيء WNT محدد يسمى WNT7B.

من خلال إفراز هذا الجزيء، تُنشئ الخلايا حلقة مستدامة ذاتيًا: فهي توفر إشارة نموها الخاصة، وتُنشط إشارات WNT داخليًا، وتستمر في التكاثر حتى في غياب دعم الأنسجة الطبيعية.

وقال الباحثون: "هذا تغيير جوهري في كيفية تصرف هذه الخلايا، إنها تصبح مستقلة فعلياً عن بيئتها في مرحلة مبكرة جدا".

تكشف الدراسة عن وجود صلة وظيفية غير متوقعة بين مسارات MAPK و WNT - وهما من أهم أنظمة الإشارات في بيولوجيا السرطان - وتوضح كيف يؤدي تفاعلهما إلى نمو الورم المبكر في المعدة.

الأهم من ذلك، أثبت الفريق أن هذه الآلية ليست نتاجًا لنماذج المختبر.

تم التوصل إلى هذه النتائج أولاً باستخدام نماذج فئران معدلة وراثياً، ثم جرى التحقق منها باستخدام نماذج عضوية مصغرة ثلاثية الأبعاد مستمدة من أنسجة سرطان المعدة لدى المرضى.

تحاكي هذه النماذج العضوية المصغرة بنية وسلوك الأورام الحقيقية بدقة، مما يجعلها حلقة وصل قوية بين الدراسات الحيوانية والأمراض البشرية.

لإنشاء هذا المورد، أجرى الباحثون تعاونًا محليًا ودوليًا طويل الأمد، حيث جمعوا عينات من سرطان المعدة من مجموعات مرضى متنوعة. ويؤكد اتساق النتائج عبر الأنواع والمنصات أن الآلية المكتشفة حديثًا ذات صلة مباشرة بسرطان المعدة لدى الإنسان.

الآثار المترتبة على العلاج والبحث

إلى جانب الإجابة على سؤال بيولوجي قديم، تفتح هذه النتائج آفاقًا علاجية جديدة.

تفتقر سرطانات المعدة التي تعتمد على التنشيط الذاتي لمسار WNT بواسطة MAPK حاليًا إلى علاجات فعّالة وموجهة.

ومن خلال تحديد كيفية استدامة هذه الأورام لنموها، تُسلط الدراسة الضوء على نقاط ضعف يُمكن استغلالها لمنع بدء الورم في مراحله المبكرة، قبل أن يتطور المرض أو يصبح مقاومًا للعلاج.

وانطلاقاً من هذا العمل، يقوم فريق البحث الآن باستكشاف استراتيجيات لتعطيل برنامج الإشارات هذا بشكل انتقائي مع الحفاظ على أنسجة المعدة الطبيعية.

على نطاق أوسع، تعكس هذه الدراسة تحولاً متزايداً في البحوث الطبية الحيوية نحو أنظمة تجريبية ذات صلة بالإنسان.

ومع تزايد وضوح قصور النماذج الحيوانية فقط ، أكدت الهيئات التنظيمية، مثل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، على أهمية المنصات المشتقة من المرضى، بما في ذلك العضيات.

من خلال الجمع بين الرؤى الآلية من علم الوراثة في الفئران والتحقق المباشر في الأورام البشرية، يجسد هذا العمل مسارًا بحثيًا انتقاليًا حديثًا يتماشى مع أولويات البحث العالمية.